肺炎克雷伯菌肝脓肿与大肠埃希菌肝脓肿临床特点对比分析

姚 娜，康 文，连建奇，王临旭，张谷芬，王素娜，汪春付

空军军医大学第二附属医院(唐都医院) 传染科，西安 710038

细菌性肝脓肿是肝脏感染的常见疾病，病死率为2%～12%。随着医学技术的发展，其诊断率和治愈率明显提高，死亡率大大降低[1]。肺炎克雷伯菌与大肠埃希菌为常见的两种致病菌，已有多篇文献[2-4]报道了肺炎克雷伯菌肝脓肿(Klebsiella pneumoniae liver abscesses，KPLA)的临床特点，但关于KPLA和大肠埃希菌肝脓肿(Escherichia coli liver abscesses，ECLA)临床特点的对比研究较少。故回顾性分析了这两种不同病原菌引起肝脓肿的临床特征、治疗及预后情况，以期为今后的治疗提供临床基础。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2005年3月-2018年7月本院收治的肝脓肿患者。

1.2 研究方法 根据培养结果，将培养阳性患者分为KPLA组和ECLA组。收集患者资料包括性别、年龄、临床表现、入院APACHE Ⅱ评分、实验室检查、影像学检查(腹部超声或腹部CT)、并发症、治疗方案、住院天数、治疗效果等。预后评价：(1)明显好转。临床症状、体征消失，脓腔最大径缩小≥50%。(2)好转。临床症状、体征明显改善，脓腔最大径缩小<50%。(3)未愈。脓腔大小无变化、增大或新发脓肿形成。(4)复发。出院后再次出现发热或其他临床症状，伴脓肿变大或新发脓肿形成。(5)死亡。明显好转与好转均视为有效；未愈、复发、死亡均视为无效。

1.3 伦理学审查 本研究方案经由空军军医大学唐都医院医学伦理委员会审批(批号：TDLL-201912-041)。

2 结果

2.1 基线资料 共选取肝脓肿患者371例，其中血培养阳性或脓液培养阳性145例，包括肺炎克雷伯菌感染66例，大肠埃希菌感染42例，其他细菌感染37例。145例患者中，男101例，女44例，男女比例2.29∶1，年龄27～87岁，平均(58.1±13.0)岁。ECLA组与KPLA组比较，年龄、糖尿病、胆道疾病、腹部手术史、肿瘤、复发型肝脓肿差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表1)。两组患者的临床症状均以发热最为常见，部分患者出现寒战、腹痛或背痛。

表1 两组患者基线情况比较

2.2 病原学特征及药敏情况 66例肺炎克雷伯菌感染者中合并葡萄球菌2例，42例大肠埃希菌感染者中合并其他细菌感染者4例。单纯其他细菌感染37例，包括葡萄球菌属14例，链球菌属11例，肠球菌属9例，诺卡菌属耶氏肺孢子菌1例，念珠菌2例。66株肺炎克雷伯菌中含产超广谱β-内酰胺酶(ESBL-s)阳性肠杆菌4株(6.1%)，42株大肠埃希菌中含产ESBL-s阳性肠杆菌17株(40.5%)，含产碳青霉烯酶肠杆菌2株(4.8%)。肺炎克雷伯菌菌株对碳青霉烯类药物敏感，对除氨苄青霉素以外的大多数抗菌药物耐药率低；大肠埃希菌对除氨苄青霉素外的大多数抗菌药物的耐药率高于肺炎克雷伯菌。

2.3 实验室检查指标 ECLA组与KPLA组患者均出现不同程度的WBC、中性粒细胞升高，Alb水平降低及一定程度的肝功能受损。与KPLA组患者相比，ECLA组Alb、PLT水平更低，TBil水平更高，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表2)。

2.4 影像学检查 两组患者影像学检查上均以右侧脓肿多见，且皆存在气腔或分隔形成。ECLA患者常见多发肝脓肿(χ2=23.372，P<0.001)，KPLA患者脓肿直径多大于5 cm(χ2=7.637，P=0.006)(表3)。

表3 两组患者影像学检查结果比较[例(%)]

2.5 并发症 细菌性肝脓肿常见的并发症为肺部感染、胸腔积液、败血症以及其他部位合并脓肿。ECLA组和KPLA组均以肺部感染及胸腔积液多见，其中ECLA患者合并肺部感染和肺气肿均明显高于KPLA组(P值均<0.05)(表4)。

表4 两组患者并发症比较(例)

2.6 治疗及预后 ECLA组与KPLA组均有6例单纯使用抗感染治疗，其余均为抗感染联合B超或CT引导下脓肿穿刺引流；两组住院天数及病死率比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表5)。KPLA初始治疗方案多选用3代头孢联合奥硝唑(21/66)，ECLA初始治疗方案为3代头孢联合奥硝唑(12/42)或含-内酰胺酶抑制剂抗生素(10/42)。ECLA组中6例更换为碳青霉烯类药物，2例对碳青霉烯类耐药，更换为替加环素。

表5 治疗方法及疾病转归情况比较

2.7 ECLA与KPLA患者预后的影响因素分析 治疗有效83例，无效25例。将患者的年龄、性别、APACHE Ⅱ评分、是否合并肿瘤、是否多重耐药菌、治疗方法纳入自变量进行单因素分析，结果显示APACHE Ⅱ评分、合并肿瘤、多重耐药菌差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表6)；将其纳入多因素logistic回归分析，结果提示APACHE Ⅱ评分是患者预后的影响因素(比值比=0.049，95%可信区间：0.026～0.266，P<0.001)。

表2 两组患者实验室检查指标比较

表6 ECLA与KPLA患者预后的单因素分析(例)

3 讨论

细菌性肝脓肿是常见的肝脏感染性疾病，近年来，随着医疗技术的进步，免疫抑制患者与糖尿病、恶性肿瘤患者生存时间延长，胆道疾病、腹部感染性疾病手术机会增多，多重耐药和高毒力致病菌的产生以及消化介入手术量增加，细菌性肝脓肿的病因、病原学、临床表现、治疗措施等发生了变化。近10年来，肺炎克雷伯菌已取代大肠埃希菌成为最常见的肝脓肿致病菌，但ECLA病情相对更加危重，病死率较高[5-6]，因此ECLA与KPLA临床特点的比较对早期及时有效的治疗具有很大的临床价值。

本研究中细菌性肝脓肿患者平均年龄为(58.1±13.0)岁，以男性为主。Thomsen等[7]报道了马来西亚1993年-2003年期间79 例肝脓肿患者资料，平均患病年龄56.4岁，与本组数据相近，但明显高于2000年以前病例(47.9岁)。其他文献[2,6]报道的平均年龄为55～60岁。本研究分析结果显示，ECLA组更易发生在年龄较大人群，且多存在腹部手术史、肿瘤。出现复发性肝脓肿也多以ECLA为主，考虑与年龄、基础疾病及多重耐药菌有关。既往对复发性肝脓肿的报道较少，本研究提示复发型肝脓肿可能与致病菌有关。ECLA多存在腹部手术史，以消化道手术多见，带有脓性毒素和细菌的胆汁逆向返流，致肝内毛细胆管破裂，发生胆源性肝脓肿，甚至返流进入循环系统，引起胆源性败血症。同时ECLA组年龄较大，免疫力低下，均为复发的高危因素。KPLA多发生于糖尿病患者，年龄较ECLA组低，这与既往报道[7-8]一致。糖尿病是肝脓肿的独立危险因素，易患肝脓肿概率是健康人群3倍以上[8]。考虑机制可能为长期的高血糖状态使得机体白细胞黏附、趋化及吞噬能力被抑制，细胞免疫及体液免疫反应均降低，糖尿病对血管内皮的损伤导致组织缺血缺氧反应，降低了局部组织对感染的抵抗力。本研究显示两组患者在临床表现上无明显差异，均以发热为主，较少出现寒战，且腹部症状不典型，因此通过临床症状判断病情有一定困难。

肺炎克雷伯菌是临床上最常见的肝脓肿致病菌，对除了氨苄青霉素以外的多数抗生素耐药率以及合并ESBL-s均较大肠埃希菌低。2011年对西南地区的耐药监测结果[9]提示，肺炎克雷伯菌对β-内酰胺酶抑制剂复合制剂如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦钠的敏感度分别为84.9%、83.8%，由于这些药物含有的酶抑制剂均为广谱、强效，且皆为不可逆竞争性酶抑制剂，稳定性好，因此耐药率低，这与本研究结果相近。而大肠埃希菌多重耐药率较高，且出现对碳青霉烯类耐药2例，ESBL-s菌株可以通过接合、转化、转导等形式进行耐药的扩散，会造成严重的院内交叉感染和院外耐药扩散。临床中应谨慎使用第3代头孢菌素或根据药敏结果使用抗菌药物。

ECLA组和KPLA组在实验室检查方面均显示WBC及中性粒细胞升高、Alb水平降低并存在不同程度的肝功能异常，但ECLA组TBil水平升高及Alb、PLT水平降低更为明显，考虑ECLA组多发于腹部手术史或合并肿瘤，PLT水平降低是否与感染的严重程度有关尚需大量样本进一步验证。

影像学在肝脓肿的诊断和治疗中发挥着越来越重要的作用。影像学技术主要包括超声、CT和MRI，其在肝脓肿的诊断及鉴别诊断中各有优劣。超声检查作为无创简便的检查方法，可为肝脓肿进行定位和定性诊断，其敏感度可达96%，已成为肝脓肿首选的检查方法[10]。本研究影像学检查提示两组均以右侧脓肿多见，皆存在气腔或空洞形成，考虑与肝右叶体积较大，且病原菌多来自于胆道及门静脉有关。但ECLA组常出现多发性肝脓肿，且易合并肺部感染及肺气肿，考虑原因为ECLA多继发于胆道感染，易出现胆源性肝脓肿，即多发细小肝脓肿，肺部感染概率较高，此外基础年龄较KPLA组高，老年人免疫力及呼吸功能下降，易合并肺炎。KPLA组则多出现直径>5 cm的脓肿，易出现脓毒血症，多认为与肺炎克雷伯菌高黏表型及高毒力型相关[11]。近年来研究者[12-13]对肺炎克雷伯菌肝外播散型感染进行了阐述及分析，但本研究中KPLA组合并肝外感染比例不高，有1例发生眼内炎。所有住院患者均进行抗感染治疗，80%以上患者同时行抗感染及B超引导下肝脓肿引流，住院天数及病死率无差异(P值分别为0.321、0.958)。这与之前报道的ECLA病死率更高有所不同[5]，考虑与样本量或医疗技术的进展有关。ECLA组碳青霉烯类抗生素使用率高于KPLA组，考虑与ECLA多重耐药发生率高有关，因此在临床治疗中需尽早根据药敏结果调整抗生素以免耽误病情。脓肿穿刺引流的普及和安全性在本研究中也充分得到证实，无一例出现并发症，提示目前超声引导下脓肿穿刺的有效性、安全性均得到认可。与外科手术相比，穿刺引流操作简便、安全性高、微创，且具有更高的治愈率、更低的病死率及并发症发生率，术后恢复时间短，常作为首选[14-15]。

多项研究[16-17]表明，男性、恶性肿瘤、早期多脏器功能衰竭是影响细菌性肝脓肿预后的高危因素。本研究纳入了APACHE Ⅱ评分，充分考虑慢性基础疾病基线状态，通过多因素logistic回归分析发现患者的APACHE Ⅱ评分是肝脓肿预后的影响因素。这与既往的研究报道[6]一致。因此，入院后临床医生及时对患者做出APACHE Ⅱ评分，可有效预测预后，同时为合理选择治疗方案提供帮助。

综上所述，肺炎克雷伯菌与大肠埃希菌为临床最常见的细菌性肝脓肿致病菌，KPLA更易发生于糖尿病患者，而ECLA易发生于合并肿瘤或有腹部手术史患者，其临床表现均无明显特异性，但ECLA更易合并肺炎及肺气肿，且易出现复发型肝脓肿。治疗方面ECLA出现产ESBL-s概率高，对3代头孢耐药率高，若治疗效果欠佳需尽早更换碳青霉烯类抗生素，但广谱、强效抗生素的使用存在药物筛选和诱导的双重作用，易出现高水平耐药，对今后临床治疗和药物使用将带来更大的挑战，因此需加强对药物耐药性的监测以发现其耐药趋势进而减少耐药株的产生。抗生素联合B超引导下穿刺引流已成为主要的治疗方式，治疗安全性及效果佳。入院患者需积极进行APACHE Ⅱ评分，可对患者的预后和治疗方式提供有效预测及判断。