基于MELD评分分层分析人工肝治疗对平台期肝衰竭患者短期预后的影响

兰小勤，纪雅丽，陈金军，周福元，文维群

南方医科大学南方医院 感染内科，广州 510515

肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。在我国引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒(尤其是HBV)，其次是药物及酒精[1]。肝衰竭平台期相当于慢加急性肝衰竭中期，以免疫抑制或低下、肝细胞坏死和再生及微循环障碍为病理生理学特征，如果在肝衰竭早期或平台期应对得力，措施恰当，对提高生存率至关重要；若此期病情继续加重，出现多脏器功能衰竭，则进入终末期，即肝衰竭晚期[2]。肝衰竭患者的短期病死率极高，预后差[3-4]，降低死亡率的办法多依赖肝移植治疗。肝移植是治疗各种原因所致中晚期肝衰竭的最有效方法之一，适用于经积极内科综合治疗和/或人工肝治疗效果欠佳，不能通过上述方法好转或恢复者[1]。但肝移植往往需要大量资金准备和等待合适的供体，所以为患者争取更多的移植时间窗，显得尤为重要。

人工肝技术是暂时代替肝脏部分功能的体外支持系统，目前国内最常使用的是非生物型人工肝技术，包括血浆置换、血液透析、血液滤过等，其治疗机制是基于肝细胞强大再生能力，通过体外的机械、理化和生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件，或作为肝移植前的桥接[5]。2001年提出的终末期肝病模型(MELD)评分在肝移植肝源分配中得到广泛应用[6]，可以很好的预测肝衰竭患者短期病死率，作为肝移植候者的重要参考数据[7]，而基于MELD评分分层基础上，人工肝治疗对不同的肝衰竭患者短期病死率(28 d和90 d)的影响有何差异显得至关重要，因为这些差异可能会较大程度影响医生下一步的诊治决策。

本研究旨在基于肝衰竭平台期MELD评分分层观察人工肝治疗对肝衰竭患者短期病死率的影响，同时从安全性、经济学等方面分析人工肝技术，并探讨肝衰竭患者的肝脏移植优化策略。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性纳入本院2015年1月-2019年4月肝衰竭患者187例，年龄10～80岁，入院后诊断为急性、亚急性、慢加急性或慢性肝衰竭；排除肝脏恶性肿瘤性疾病，排除合并重症感染，如严重自发性腹膜炎、脓毒血症，及入院时因各种原因导致血流动力学不稳定者。其中人工肝组73例(治疗模式均为血浆置换，次数1～5次，平均2.03次，频率为每周1～2次)，非人工肝组114例。

1.2 数据收集 收集人工肝组与非人工肝组人口统计学数据、肝衰竭中期或相对稳定的平台期的MELD评分，28 d转归、90 d转归(死亡、存活或肝移植)，以及90 d内存活者的总住院费用、住院时间等；人工肝组另外收集人工肝不良反应数据。按不同的MELD评分分层分析2组间28 d、90 d病死率的差异，存活者的住院费用和住院日的差异，人工肝不良反应发生率。

1.3 MELD评分计算 将2组患者肝衰竭中期或相对稳定的平台期的TBil、肌酐、INR的结果输入MELD 计算公式，计算出患者的 MELD 分值[5]。

MELD分值=3.78×ln[TBil(mg/d)]+11.2×ln(INR)+9.57×ln[肌酐(mg/dl)]+6.4×病因(病因：胆汁淤积或酒精为 0,其他为 1)

1.4 伦理学审查 本研究经由南方医科大学南方医院伦理委员会审批(批号：NFEC-201706-K4)。患者均签署知情同意书。

2 结果

2.1 一般资料 基于MELD评分分组后，人工肝组和非人工肝组在男女比例、年龄方面差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

2.2 人工肝治疗对肝衰竭患者28 d病死率的影响 基于平台期MELD评分分组后，MELD评分在30～39分和40分的人工肝组与非人工肝组病死率比较，差异均有统计学意义(P值均<0.05)；而MELD评分在20～29分患者本身病死率均较低，2组之间差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

2.3 人工肝治疗对肝衰竭患者90 d病死率的影响 基于平台期MELD评分分组后，MELD评分在30～39分的人工肝组与非人工肝组病死率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，而MELD评分在20～29分和40分2组间病死率差异无统计学意义(P值均>0.05)(表3)。

表1 2组患者临床资料比较

表2 人工肝治疗对平台期不同MELD评分的肝衰竭患者28 d病死率的影响

表3 人工肝治疗对平台期不同MELD评分的肝衰竭患者90 d病死率的影响

2.4 人工肝治疗对平均住院日的影响 基于MELD评分分层后，各分层中90 d内存活下来的肝衰竭患者，人工组和非人工肝组的住院时间比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)(图1)。

2.5 人工肝治疗对住院费用的影响 基于MELD评分分层后，各分层中90 d内存活下来的肝衰竭患者，人工组和非人工肝组的住院总费用比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)(图2)。

2.6 人工肝相关不良反应的发生率 人工肝治疗148人次(均为血浆置换)，相关并发症按发生率高低依次为肝性脑病(17人次，11.5%)，过敏(皮疹和瘙痒，14人次，9.5%)，感染(肺部感染加重，8人次，5.4%)，肢体麻木、抽搐(经补钙后好转，3人次，2.0%)及局部瘀斑(1人次，0.7%)等，总计发生率29.1%(图3)，大部分患者经积极处理后好转。

3 讨论

肝衰竭是各种原因导致肝脏迅速失代偿，往往通过影响全身多器官功能，而出现各种并发症，如肝性脑病、消化道出血、肺部感染、腹水、自发性腹膜炎、肝肾综合征、肝肺综合征、中毒性鼓肠、脓毒症等，90 d内病死率高。治疗方面需要扎实的系统内科综合治疗和肝移植科的通力合作挽救生命，而人工肝可作为二者之间可靠的桥梁[1]。大量研究[8-10]表明，人工肝治疗能延长急性、亚急性及慢性肝衰竭患者的生存时间，多次治疗效果显著优于单次治疗和内科治疗。任何单一的治疗方法均不能发挥治疗肝衰竭的最大效果。因此，肝衰竭的治疗更应强调“内科-人工肝-肝移植的综合治疗模式”[11-12]，保证患者在任何情况下受益的最大化。人工肝支持系统为肝衰竭患者的治疗提供重要的途径，能为患者等待肝移植争取时间，提高了患者的生存率和生存希望[13-15]。但盲目选择人工肝治疗不仅会加重患者的经济负担，造成医疗资源的浪费，还可能耽误部分患者的病情，错失肝移植机会。

2001年美国梅奥诊所的Kamath等[6]创立MELD评分，被多项研究[16-19]证实可有效预测不同病因导致的终末期肝病生存率，同时在血浆置换治疗慢加急性肝衰竭中,对患者短期预后有较好的预测价值。

本研究主要通过回顾性分析，将本院近年来肝衰竭患者分为人工肝组和非人工肝组，并依照肝衰竭中期或病情发展至相对稳定的平台期时的MELD评分进行匹配及分层分析，对比2组28 d内的短期生存率，结果提示人工肝治疗可明显降低MELD评分30～39分及40分的肝衰竭患者28 d病死率，MELD评分20～29分人工肝组病死率(0)较非人工肝组(14%)有下降趋势，但差异无统计学意义。按肝衰竭平台期MELD评分分层对比90 d病死率，结果提示MELD评分30～39分2组之间病死率差异有统计学意义，而MELD评分20～29分和40分，2组之间差异无统计学意义，与于建武等[20]和江元森等[21]的研究结果吻合。

人工肝技术目前已得到较广泛应用，但人工肝的治疗时机和最大获益人群在国际、国内尚无统一共识。既往研究[22]表明，肝衰竭前期即可考虑早期人工肝介入降低炎症因子水平，尽早平息炎症风暴。而慢加急性肝衰竭患者如能在早、中期(MELD评分≤30分)接受人工肝治疗，生存率将明显高于晚期(MELD评分>30分)治疗的患者[23]。也有研究[20-21]表明，血浆置换仅对MELD评分30～39分的乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者90 d生存率有显著改善，却不能降低MELD评分40分的患者病死率。

本研究还进一步分析了148人次的人工肝治疗所有相关不良反应的发生率，主要以诱发肝性脑病加重、轻度过敏和诱发感染加重为主，但症状轻微，经及时对症治疗可缓解，这也与前人研究结果[24]一致。从经济学角度，对人工肝和非人工肝治疗组90 d内存活患者，同样按平台期MELD评分分层分析，结果提示住院总费用及平均住院日的差异均无统计学意义。

综上所述，人工肝治疗可明显降低MELD评分30～39分及40分的平台期肝衰竭患者28 d病死率，尤其可进一步降低MELD评分30～39分肝衰竭患者90 d的病死率，为肝衰竭患者进行肝移植治疗争取了更长的等待时间，甚至不需要依赖肝移植而存活。且人工肝治疗安全，不会显著增加患者经济负担。所以，建议当肝衰竭发展至中期或相对稳定的平台期时，可根据MELD评分，对人工肝治疗预期效果和短期病死率进行判断。当MELD评分<30分时，28 d及90 d内病死率较低，可根据患者经济条件和意愿，继续合理选择人工肝治疗；若MELD评分30～39分：若无相对禁忌证，则仍需积极行人工肝治疗；MELD评分40分：若无相对禁忌证，28 d内建议积极行人工肝治疗，同时建议尽早肝移植，多次人工肝治疗不能明显改善预后。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。

作者贡献声明：兰小勤负责设计课题、分析数据、撰写和统计分析；纪雅丽负责采集数据、对文章内容做批评性审阅、统计学分析、支持性贡献；陈金军负责分析数据、对文章内容做批评性审阅、指导和支持性贡献；周福元负责对文章内容做批评性审阅、获取研究经费、指导；文维群负责分析数据、对文章内容做批评性审阅、指导。