吲哚菁绿15分钟滞留率对肝癌合并门静脉高压症患者经颈静脉肝内门体分流术后肝性脑病发生风险的预测价值

王 重，岳振东，赵洪伟，王 磊，范振华，吴一凡，董成宾，张 裕，刘福全

首都医科大学附属北京世纪坛医院 介入治疗科，北京 100038

原发性肝癌居我国常见恶性肿瘤第四位和肿瘤致死病因第三位，严重威胁我国人民生命和健康[1]。大多数肝癌患者具有肝硬化背景，经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)治疗肝癌或肝硬化合并门静脉高压症效果显著，尤其在合并食管胃底静脉曲张破裂出血和顽固性腹水方面[2]。TIPS覆膜支架的应用提高了术后通畅率，但术后肝性脑病(HE)高发生率严重影响患者预后[3]。最近研究[4]报道，TIPS术后显性HE的1年发病率高达38%，术后1年HE和其他并发症的发生率高达56%。

肝脏储备功能与TIPS预后密切相关。吲哚菁绿15 min滞留率(indocyanine green rentention rate at 15 min, ICG-R15)、Child-Turcotte-Pugh(CTP)分级和终末期肝病模型(MELD)评分是目前评估肝脏储备功能的常用方法[5-6]。有研究[7-8]结果显示，ICG-R15可作为肝脏肿瘤射频消融术的预后影响指标，也可作为肝癌术后肿瘤复发的预测因子。本研究探讨ICG-R15、CTP分级和MELD评分预测肝癌合并门静脉高压症TIPS术后HE发生的临床价值。

1 资料和方法

1.1 研究对象 回顾性分析2015年1月-2017年6月在本院诊治的95例肝癌合并门静脉高压症且行TIPS患者的临床资料。纳入标准：(1)患者年龄≥18岁且<75岁；(2)肝细胞癌合并门静脉高压症经内镜下治疗效果不佳者或无内镜治疗条件者；(3)符合TIPS适应证；(4)没有肝外转移和门静脉主干癌栓；(5)巴塞罗那临床肝癌分期为A、B期者[9]。排除标准：《经颈静脉肝内门体分流术专家共识》[10]中TIPS禁忌证患者。

1.2 ICG-R15检测、CTP分级和MELD评分 ICG-R15检测：应用DDG分析仪(日本光电工业株式会社，型号DDG-3300K)及ICG清除检查仪(日本新生电子株式会社，型号A)检测。检测方法：患者一侧指端佩戴ICG传感器，根据患者体质量(0.5 mg/kg)配置ICG注射液；在另一侧肘静脉注入配置好的注射液，于30 s内注射完毕，15min后获得结果。CTP分级: 根据标准分级，分为A(5～6)、B(7～9)、C(≥10)三级。MELD计算公式为：R=3.8×ln(胆红素，mg/dl)+11.2×ln(INR)+9.6In(肌酐，mg/dl)+6.4×病因(胆汁性和酒精性0，其他1)[11]。

1.3 其他指检测指标及检查 检测指标包括血常规、肝肾功能、凝血功能、尿常规，并行影像学检查。

1.4 TIPS手术 术前常规消毒，经右侧股动脉穿刺插管，选择肠系膜上动脉或脾动脉行间接门静脉造影。经右颈内静脉穿刺插管，置入Rus-100穿刺套装至下腔静脉，经导管行下腔静脉及肝静脉造影、测量压力。经肝静脉或下腔静脉向肝内门静脉穿刺，成功穿刺后将猪尾导管送至脾静脉或肠系膜上静脉远端，行门静脉造影，测量门静脉压力和曲张静脉栓塞。预分流通道扩张使用直径为8 mm(或7 mm)的球囊导管，植入直径8 mm(或7 mm)覆膜支架(fluency,Bard,美国)，建立分流通道。再次行门静脉造影和测量门静脉压力。肝静脉置管后测量门静脉压力梯度，根据专家共识意见[10]，静脉曲张患者降至12 mm Hg以下或50%，顽固性腹水患者降至8 mm Hg以下。 术毕，局部加压包扎，安全返回病房。

1.5 伦理学审查 本研究方案经首都医科大学北京世纪坛医院伦理委员会审批(批号：2017年科研快审第2号)，患者及家属均签署知情同意书。

2 结果

2.1 患者临床特征和手术情况 入组95例行TIPS手术患者中，男75例，女20例。年龄19～74岁，平均(53.4±11.9)岁。95例患者均成功完成TIPS手术，手术过程中无严重合并症和死亡病例。95例行TIPS术的肝癌合并门静脉高压症患者，术后12个月内共24例(25.3%)出现HE，根据术后是否发生HE分为HE组和非HE组，2组患者术前临床特征见表1。

2.2 TIPS术后HE的单因素和多因素分析 单因素分析显示，TIPS术后HE相关的因素包括支架位置、ICG-R15、CTP分级。多因素回归分析表明支架位置(门静脉右支)、ICG-R15(>30%)是TIPS术后HE发生的独立危险因素(P值均<0.05)(表2)。

2.3 ICG-R15、CTP分级、MELD评分的ROC曲线下面积(AUC)的比较 ROC曲线分析显示，ICG-R15、MELD评分和CTP分级预测TIPS术后HE发生的AUC分别为0.659(95%CI：0.550～0.768，P<0.001)、0.638(95%CI：0.527～0.748,P=0.002)和0.621(95%CI：0.489～0.752,P=0.040)(图1)。

3 讨论

原发性肝癌是全球性癌症相关死亡的第二大原因[12]，也是排名世界第六的常见癌症[13]。肝细胞癌通常在进展期慢性肝病背景下发生，主要与HBV、HCV和酗酒有关[14]，合并有程度不同的门静脉高压 ，门静脉高压症(消化道出血、顽固性胸腹水等)是肝癌患者重要的死亡原因之一。TIPS能够有效降低门静脉压力，缓解食管胃底静脉曲张破裂出血和难治性腹水等并发症。目前TIPS术后HE严重制约着TIPS的发展。TIPS术后HE患者临床表现为意识障碍、行为异常和昏迷，甚至死亡。以上症状严重影响患者的工作和生活质量，同时加重患者家庭的经济负担[15]。因此，准确评估肝癌合并门静脉高压症患者TIPS术后HE尤为重要。

表1 95例肝癌合并门静脉高压症患者临床特征

表2 TIPS术后HE发生的影响因素分析

Hiwatashi等[16]对术前ICG-R15进行检测，判断其是否为大肠癌肝转移患者手术切除术、化疗后评估肝功能受损的有效临床指标，结果显示较高的ICG-R15与手术并发症和化疗后肝功能障碍明显相关。Wang等[6]对185例肝癌手术患者术前肝储备功能的研究显示，ICG-R15比Child-Pugh和MELD评分更能准确预测术前肝储备功能。另一项研究[5]显示ALICE评分系统(包含血清白蛋白和ICG-R15两个变量)能够简单有效预测肝癌手术预后。本组之前的研究结果显示MELD评分是TIPS术后HE发生的独立危险因素[17]，而本研究中非独立危险因素，可能与本研究样本量不够大有关。本研究通过对肝癌合并门静脉高压症患者TIPS术后HE患者进行分析，结果显示支架位置为门静脉右支，ICG-R15>30%为TIPS术后HE发生的独立影响因素。由于TIPS术后肝脏血流动力学改变，分流通道的建立使得部分门静脉血直接进入体循环，肝血供减少，肝功能储备受损。本研究结果显示，支架植入位置为门静脉右支者TIPS术后HE发生率更高，与门静脉右支主要引流肠系膜上静脉血液有关，与部分研究[18]结果一致。通过ROC曲线分析比较MELD评分、CTP分级、ICG-R15预测TIPS术后HE的临床价值，结果提示ICG-R15可作为预测TIPS术后HE发生的指标。CTP分级和MELD评分为肝储备功能的定性评估方法。CTP分级包括两个主观变量(HE和腹水的严重程度)的判断[19]，存在分值窄、影响因素多等不足。MELD评分在轻中度肝损伤方面评估能力不足。ICG-R15为定量评估方法，目前肝脏外科应用广泛，其具有无创检测、操作便捷的优点，能够帮助预测TIPS术后HE的发生，以便对可能预后不良的患者加强关注并及时做好应对措施。

本研究为单中心回顾性研究，且病例数较少，随访时间较短，结果可能存在偏倚，未来研究可扩大样本量，进行更深入的探索论证。综上所述，ICG-R15可应用于肝癌合并门静脉高压症患者TIPS术后HE的预测，临床上对此类患者常规行ICG-R15的监测，可辅助预测 TIPS术后疗效及预后，具有重要临床意义。