2型糖尿病男性患者的骨密度及其与颈动脉内膜中层厚度的关系

王晓晶 张杜平 酉鹏华

(1 陕西省西安市第九医院老年病一科，西安市 710000，电子邮箱：xiao5656jing@163.com；2 兵器工业五二一医院泌尿外科，陕西省西安市 710000；3 陕西省人民医院心血管内科，西安市 710000)

临床上，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、骨质疏松症(或低骨密度)及动脉粥样硬化发生率较高，且多以“共病”形式出现[1-3]。目前，已有研究表明绝经后妇女骨密度降低与动脉粥样硬化高风险有关[1-2]。T2DM不仅可引起血糖水平异常，也会影响身体其他系统，可导致钙稳态、骨骼代谢和骨质量紊乱。研究表明，T2DM患者腰椎T评分较健康人群显著下降[4]。此外，血糖水平异常与多种大血管并发症(冠状动脉疾病和脑血管疾病)和微血管并发症(肾功能衰竭、失明、截肢、神经系统并发症)有关[3]。颈动脉内膜中层厚度(intima-media thickness,IMT)是一种无创筛查临床动脉粥样硬化的有效临床指标。但目前很少有研究单独评估男性T2DM患者骨密度与IMT的关系。本研究在倾向性评分匹配研究基础上，分析男性T2DM患者的股骨颈、腰椎骨密度及其与颈动脉IMT的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1月至2019年5月间于西安市第九医院、兵器工业五二一医院、陕西省人民医院就诊的206例T2DM男性患者。纳入标准：符合美国糖尿病协会制定的T2DM诊断标准[5]。排除标准：1型糖尿病患者；长期使用糖皮质激素患者；甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能低下或甲状旁腺功能亢进、类风湿关节炎、Paget′s骨病、骨源性骨病患者。同时，纳入在西安市第九医院进行体检的247例男性，均无糖尿病，排除标准同上。根据年龄、体质指数进行倾向评分匹配，按照1 ∶1不取代的最近邻匹配法完成匹配。最终T2DM组与非T2DM组均纳入98例研究对象。T2DM组患者年龄(56.87±10.52)岁，体质指数(31.44±4.58)kg/m2，T2DM病程(11.36±10.36)年；非T2DM组研究对象年龄(56.67±10.64)岁，体质指数(31.26±4.62)kg/m2。本研究经西安市第九医院医学伦理委员会批准，均获得研究对象知情同意且签署知情同意书。

1.2 数据收集 收集一般资料(年龄、体质指数、吸烟史、高血压史、高胆固醇血症史)，血液指标[总胆固醇、三酰甘油、LDL、HDL、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)]，以及血压(收缩压、舒张压)。其中，吸烟定义为每天至少吸1支烟，连续吸烟1年以上；高血压定义为未使用降压药物的情况下诊室收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg；高胆固醇血症定义为空腹状态下血清中总胆固醇含量>200 mg/dL。

1.3 骨密度的测定 采用Hologic®QDR-4500 DXA密度计测定股骨颈、腰椎(L1～L4)的骨密度，结果以g/cm2和标准偏差分数(T评分)表示。根据世界卫生组织标准[6]，T评分<-2.5定义为骨质疏松症，T评分在-1至-2.5之间定义为骨量减少，T评分>-1定义为骨质正常。骨质疏松症或骨量减少定义为低骨密度组，骨质正常定义为正常骨密度组。

1.4 IMT的测定 采用配备10 MHz线性阵列换能器的超声机(韩国Medison Accuvix V20 Prestige)对双侧颈总动脉进行高分辨率超声检查。患者取仰卧位，头向后倾斜。横断面扫描定位颈动脉，探头旋转90°，获取并记录左右颈动脉的纵向图像。IMT的定义是管腔内膜界面与中层外膜界面之间的距离。IMT测量起始点位于颈总动脉远端壁靠近颈动脉球0.5～1.0 cm处。测量舒张末期颈总动脉远端壁10 mm长度内血管壁回声之间距离。计算10 mm长度内IMT平均值。本研究中，IMT定义为左侧颈动脉IMT与右侧颈动脉IMT平均值。

1.5 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验；采用Spearman检验分析骨密度、T评分与IMT的相关性；IMT的影响因素采用一元及多元线性回归模型分析。以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 T2DM组与非T2DM组的临床资料的比较 两组一般资料、血液指标及血压差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组临床资料的比较

组别n总胆固醇(x±s,mg/dL)三酰甘油(x±s,mg/dL)LDL(x±s,mg/dL)HDL(x±s,mg/dL)收缩压(x±s,mmHg)舒张压(x±s,mmHg)T2DM组98177.72±26.85143.67±48.68105.74±24.4744.69±19.68143.40±23.4186.14±15.34非T2DM组98172.98±30.98140.34±41.69106.11±20.3842.65±20.41136.62±35.2885.65±16.75 t/χ2值1.3350.5140.1150.7121.5850.214P值0.1830.6080.9090.4770.1150.831

2.2 T2DM组与非T2DM组的骨密度、T评分及IMT的比较 T2DM组股骨颈骨密度、腰椎骨密度、股骨颈T评分、腰椎T评分均低于非T2DM组，而IMT高于非T2DM组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组骨密度、T评分及IMT的比较(x±s)

2.3 低骨密度组与正常骨密度组的临床资料及IMT的比较 98例T2DM患者中，股骨颈部位的骨质疏松患者41例(41.8%)，骨量减少患者20例(20.4%)；腰椎部位的骨质疏松患者31例(31.6%)，骨量减少患者25例(25.5%)。腰椎低骨密度组体质指数高于正常骨密度组，而不同部位低骨密度组IMT高于正常骨密度组(均P<0.05)。见表3。

表3 低骨密度组与正常骨密度组的临床资料及IMT的比较

2.4 T2DM患者IMT与股骨颈和腰椎部位骨密度及T评分的相关性 T2DM患者的IMT与股骨颈和腰椎部位的骨密度及T评分均呈负相关(均P<0.05)。见图1。

图1 T2DM患者的IMT与不同部位骨密度及T评分的散点图

2.5 T2DM患者IMT影响因素的一元及多元线性回归分析 以IMT为因变量，分别以年龄、体质指数、吸烟史、高血压史、高胆固醇血症、血脂指标、HbA1c、血压、股骨颈和腰椎的骨密度及T评分为自变量，进行一元线性回归分析。变量赋值：吸烟史为否=0，是=1；高血压史为否=0，是=1；其余变量均为实测值。结果显示，年龄、体质指数、吸烟史、股骨颈骨密度、腰椎骨密度、股骨颈T评分、腰椎T评分均与IMT相关(均P<0.05)，见表4。将一元回归分析差异有统计学意义的指标为自变量纳入多元线性回归模型(逐步回归法)分析，结果显示，体质指数、吸烟史、股骨颈骨密度、腰椎骨密度、股骨颈T评分、腰椎T评分是IMT的影响因素(均P<0.05)，见表5。

表4 一元及线性回归分析结果

表5 多元及线性回归分析结果

3 讨 论

T2DM和骨质疏松症或骨量减少均是临床常见疾病。T2DM已成为世界上最大的健康问题之一，几乎影响人体所有器官系统，发病率和远期死亡率均较高。糖尿病通常与骨量变化有关，因此“糖尿病性骨病”概念随即被提出。在我国，糖尿病性骨病常被忽略，因此患者及临床医师均对糖尿病性骨病缺乏认识。虽然骨质疏松症或骨量减少是1型糖尿病的并发症之一，但是T2DM对骨密度的影响仍存在争议[7]，在不同研究中发现T2DM患者的骨密度值有所增加[8]、减少[4]或者保持不变[9]。而早期发现T2DM患者骨质疏松症或者骨量减少，可能有助于预防骨丢失和降低骨折发生风险。

本研究结果显示，T2DM患者股骨颈及腰椎骨密度及T评分较非T2DM者下降(P<0.05)，股骨颈或腰椎的骨质疏松/骨量减少的总发生率均超过50%。由此可见，男性T2DM患者合并骨质疏松症或骨量减少较普遍。目前，有学者提出一些潜在机制来解释T2DM和骨质疏松症或骨量减少之间的关系[4]：胰岛素的合成代谢失调可导致骨质疏松症或骨量减少；此外，组织病理学检查显示，T2DM患者骨细胞表面、皮质厚度、骨样厚度、骨样体积、骨体积均较低，提示T2DM可抑制成骨细胞的骨形成。

绝经后雌激素水平会下降，这导致绝经后女性体内雌激素对颈动脉粥样硬化和骨质疏松症的保护作用降低[1]。考虑到雌激素与骨密度和IMT之间存在这样的生物学联系，本研究仅纳入男性T2DM患者进行分析。低骨密度与颈动脉粥样硬化可能有共同危险因素，如高龄、雌激素缺乏、炎症、高同型半胱氨酸血症和核因子κB受体活化因子配体/骨保护素系统的激活[10]。最近一项循证医学研究证实，低骨密度是老年颈动脉粥样硬化高风险的独立预测因子，随着骨密度降低，动脉粥样硬化性血管畸形的风险增加[11]。在本研究T2DM男性患者中，无论是股骨颈还是腰椎，低骨密度组IMT均高于正常骨密度组，且IMT与股骨颈及腰椎部位的骨密度及T评分均呈负相关(均P<0.05)；进一步行多元线性回归分析，结果也显示，股骨颈骨密度、腰椎骨密度、股骨颈T评分、腰椎T评分均与男性T2DM患者IMT水平呈负相关(均P<0.05)，即骨密度越低，颈动脉IMT越高，表明骨密度降低可能会增加动脉粥样硬化的发生风险。研究表明[12],维生素D受体多态性可能是将骨密度变化与动脉粥样硬化联系起来的因素，最直接潜在机制可能是：维生素D受体通过增强破骨细胞介导的吸收过程，以毛细血管丛的形式从骨中释放钙离子和磷酸盐；这些矿物离子和/或复合物可能会定位到血管壁上，为未来矿化提供机会。另外，体外研究表明，在局部磷酸盐浓度升高的情况下，血管平滑肌细胞可能呈现成骨细胞表型并沉积羟基磷灰石钙[13]。此外，骨质疏松症与血管疾病相关基因多态性和表型具有相关性，成纤维细胞生长因子23的共受体、骨保护素和骨形态发生蛋白7均支持骨转换和血管疾病之间联系[14-16]。值得注意的是，在本研究中我们观察到股骨颈及腰椎低骨密度组体质指数高于正常骨密度组，且体质指数增高也是颈动脉IMT增加的独立危险因素(P<0.05)。鉴于此，我们推测体质指数可能是另外一个解释男性T2DM患者低骨密度与颈动脉粥样硬化之间关联的原因:高体质指数会增加骨骼的机械负荷；此外，高体质指数通过与慢性炎症和胰岛素抵抗相关的机制增加动脉粥样硬化的风险[17]。

此外，与腰椎骨密度相比，股骨颈骨密度测量获可更准确预测IMT增加。由于腰椎形态及密度不规则，在系统测量中缺乏准确性，导致假阳性结果。因此，世界卫生组织在制定骨质疏松性骨折的风险评分时，并不推荐使用腰椎骨密度测量。本研究结果也显示，股骨颈骨密度或T评分的标准化系数绝对值高于腰椎骨密度或T评分，提示股骨颈骨密度或T评分对颈动脉IMT的影响程度大于腰椎骨密度或T评分。

综上所述，男性T2DM患者合并骨质疏松症或骨量减少的发生率较高，且骨密度越低IMT越高，动脉粥样硬化的发生风险可能越高。