维生素E辅助拉莫三嗪治疗癫痫患儿的临床效果及对血清神经肽Y、胰岛素样生长因子-1、脑源性神经营养因子和S100B蛋白水平的影响▲

张金来 曹月荣 于 洁 张 倩 尹雪艳

(1 河北省沧州市中心医院儿二科，沧州市 061000，电子邮箱:ay3uwx@163.com；2 河北省泊头市妇幼保健院儿科，泊头市 062150)

癫痫是临床上较为常见的神经系统疾病，疾病的发生与脑部神经元异常放电所致的反复、短暂、突然的中枢神经系统功能失常有关，可发生于任何年龄段，首次发病者以儿童居多[1]。研究认为，儿童癫痫多发于男童，严重影响儿童的生长与发育，认知功能及智力发展[2]。因此早发现和早治疗对提高癫痫患儿预后具有重要的意义。目前，手术和药物治疗是临床治疗癫痫的主要方法，其中药物治疗是首选[3]。本研究探讨维生素E辅助拉莫三嗪治疗儿童癫痫的效果及对血清神经肽Y、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、S100B蛋白、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月至2019年1月河北省沧州市中心医院儿二科收治的癫痫患儿100例作为研究对象。纳入标准：均符合国际抗癫痫联盟癫痫的诊断标准[4]，且经脑电图检查和临床检查确诊。排除标准：合并颅内占位性病变或者进行性病变者；甲状腺病变者；成骨不全、佝偻病等骨代谢疾病者；重要器官障碍者；因食物中毒所导致抽搐者；药物过敏史者；精神障碍者。按照随机数字表法将患儿分为拉莫三嗪组和联合治疗组，各50例。拉莫三嗪组男性28例，女性22例，年龄1～12(7.5±1.6)岁，病程1～6(3.5±0.5)年，疾病类型：全面强直性-阵挛性发作13例，肌阵挛发作13例，失神发作20例，West综合征4例。联合治疗组男性25例，女性25例，年龄1～12(7.8±1.5)岁，病程1～6(3.8±0.4)年，疾病类型：全面强直性-阵挛性发作12例，肌阵挛发作14例，失神发作20例，West综合征4例。两组患儿一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本次研究所有患儿家属均知情并签署知情同意书。本研究已通过医院医学伦理委员会审查批准。

1.2 方法 拉莫三嗪组患儿给予拉莫三嗪(三金集团湖南三金制药有限公司，国药准字：H20050596)口服，初始剂量为0.15 mg/kg，1次/d，连续治疗2周后将剂量调整为0.3 mg/kg，1次/d，连续治疗4周后剂量维持在1 mg/(kg·d)。联合治疗组患儿给予维生素E(吉林省华港制药有限公司，国药准字：H22022955)联合拉莫三嗪治疗，≤2岁的患儿，给予维生素E 0.1 g/d口服，隔日1次；>2岁的患儿给予维生素E 0.1 g/d，1次/d；拉莫三嗪用法用量同拉莫三嗪组。两组患儿均连续治疗3个月。

1.3 观察指标 (1)症状改善情况：治疗前后记录患儿发作频次、发作持续时间，治疗后脑电图改变情况。 (2)认知功能：采用简易精神状态检测量表[5](Mini-Mental State Examination，MMSE)、韦氏儿童智力量表第四版[6](The fourth edition of the Wechsler Intelligence Scale for Children，WISC-Ⅳ)对两组患儿治疗前后认知功能进行评价，其中MMSE内容包括患儿记忆能力、定向力、短时听记能力、心算能力、语言能力、模仿能力等，总分为30分，得分越高说明患儿认知功能越佳。WISC-Ⅳ内容包括一般能力和认知效率，总分为109分，分数越高说明患儿认知功能越佳。(3)血清神经肽Y、BDNF、S100B、IGF-1水平：治疗前后抽取两组患儿清晨空腹静脉血3 mL，3 000 r/min离心10 min，收集血清，-80℃保存待用。采用酶联免疫吸附法检测患儿神经肽Y、IGF-1、BDNF、S100B水平。神经肽Y检测试剂盒购自上海信裕生物科技有限公司，IGF-1检测试剂盒购自艾美捷科技有限公司，BDNF检测试剂盒购自北京百奥莱博科技有限公司，S100B检测试剂盒购自武汉益普生物科技有限公司。(4)脑电图疗效[7]：治疗后对患儿进行脑电图检查评价疗效，将脑电图疗效分为正常、显效、有效、无效4个等级，其中治疗后痫样放电完全消失为正常；与治疗前相比，患儿治疗后痫样放电减少程度≥50%为显效；与治疗前相比，患儿治疗后痫样放电减少程度在25%～49%之间为有效；患儿治疗后未达到上述标准为无效。脑电图总有效率=正常率+显效率+有效率。(5)临床疗效[7]：根据患儿临床症状改善情况和癫痫发作情况对临床疗效进行评价，分为完全控制、显效、有效、无效4个等级，其中治疗后临床症状完全消失，无癫痫发作为完全控制；治疗后临床发作次数减少≥50%为显效；治疗后25%≤发作次数减少<50%为有效；治疗后未达到上述标准，且有加重的趋势为无效。治疗总有效率=完全控制率+显效率+有效率。(6)不良反应：统计治疗期间患儿皮疹、大便不成形、恶心呕吐等不良反应发生情况。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用成组t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验；等级资料的比较采用秩和检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患儿发作频次、发作持续时间、脑电图改变情况的比较 治疗前，两组患儿发作频次、发作持续时间差异无统计学意义(P>0.05),治疗后，联合治疗组患儿发作频次、发作持续时间均少于或短于拉莫三嗪组(P<0.05)，见表1。联合治疗组脑电图好转所需时间为(1.96±0.68)个月，拉莫三嗪组为(1.20±0.50)个月，联合治疗组脑电图好转所需时间短于拉莫三嗪组(t=6.367，P=0.001)。

表1 两组患儿发作频次、发作持续时间、脑电图改变情况的比较(x±s)

2.2 两组患儿治疗前后认知功能的比较 治疗前,两组患儿认知功能差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患儿MMSE、WISC-Ⅳ评分均高于治疗前，且联合治疗组患儿上述评分均高于拉莫三嗪组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患儿治疗前后认知功能的比较(x±s,分)

2.3 两组患儿治疗前后血清神经肽Y、BDNF、S100B、IGF-1水平的比较 治疗前，两组患儿血清神经肽Y、BDNF、S100B、IGF-1水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患儿血清神经肽Y、BDNF、S100B、IGF-1水平均低于治疗前，且联合治疗组患儿均低于拉莫三嗪组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组患儿治疗前后血清神经肽Y、BDNF、S100B、IGF-1水平的比较(x±s)

组别nS100B(ng/L)治疗前治疗后t值P值IGF-1(ng/ml)治疗前治疗后t值P值拉莫三嗪组50325.24±58.69198.68±22.4514.2400.00120.25±2.4915.36±1.9810.8700.001联合治疗组50326.38±58.46175.35±10.2417.9900.00120.28±2.5213.25±1.0218.2800.001 t值0.0966.6860.0606.699P值0.9240.0010.9520.001

2.4 两组患儿脑电图疗效和临床疗效的比较 联合治疗组脑电图总有效率和治疗总有效率均高于拉莫三嗪组(χ2=6.353，P=0.012；χ2=6.061，P=0.014)。见表4。

表4 两组患儿脑电图疗效和临床疗效的比较[n(%)]

2.5 两组患儿不良反应发生情况的比较 联合治疗组患儿治疗期间发生皮疹，大便不成形各1例，恶心呕吐2例，总不良反应发生率为8.0%(4/50)；拉莫三嗪组治疗期间发生皮疹，大便不成形各1 例，总不良反应发生率为4.0%(2/50)。两组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.709，P=0.400)。

3 讨 论

目前，临床上主要采用药物治疗癫痫患儿，多数患者治疗后均可治愈，但部分对药物反应差的癫痫患儿疗效不佳，可发展为难治性癫痫，严重影响患儿的日常生活[8]。寻找有效的治疗方法对癫痫患儿的早期治疗具有重要的意义。

拉莫三嗪属于一种新型的广谱抗癫痫药物，其药理机制主要是选择性地抑制神经元的高频异常放电、抑制神经元细胞释放病理性谷氨酸递质、去极化过程等，并可通过提高神经元钠通道的稳定性，抑制神经元异常放电，修复受损的神经功能[9-10]。目前研究表明，拉莫三嗪治疗儿童癫痫疗效显著[11]。但还有研究发现，自由基参与癫痫的发生发展，且其活跃性较强，单纯应用抗癫痫药物的远期疗效不佳，而应用抗氧化剂辅助治疗可起到抗自由基、保护神经功能的作用[12]，从而抑制癫痫的发展。维生素E属于一种脂溶性维生素，具有抗氧化能力，可抑制自由基的生成，清除已生成的超氧阴离子自由基[13]。另外有研究认为[14]，因维生素E脂溶性较强，其可存在于神经系统脂质结构中，对神经系统具有较强的抗氧化性，可保护神经细胞结构和功能。本研究结果显示，与单纯应用拉莫三嗪治疗的患儿相比，应用维生素E辅助治疗的患儿癫痫发作次数减少，认知功能的改善更明显，与张娜[15]研究结果相似，提示维生素E辅助拉莫三嗪治疗可减少癫痫患儿疾病发作次数，改善认知功能。

有研究显示，神经肽Y、BDNF、S100B、IGF-1等因子参与儿童癫痫的发生和发展过程，其异常表达可预测癫痫的进展[16-17]。其中神经肽Y可促进神经元新生，清除损伤和死亡的神经元，促进脑内高级神经功能的恢复[18-19]。BDNF属于神经营养因子，在损伤神经元修复、突触可塑性、轴突再生以及神经递质传递中具有重要的作用[20-21]。S100B是一种可反应脑损伤程度和预后情况的一种蛋白，主要在神经胶质细胞中存在，在脑组织中含量最多，当脑组织损伤后其水平异常升高，且其在外周血中的表达水平可反其在脑组织中的水平[22]。IGF-1参与中枢神经系统的发育成熟过程，在神经系统增生、分化的维持和调节中具有重要的意义，可促进神经元新生、抑制神经元凋亡，在癫痫患者体内呈现异常高表达[23-24]。本研究结果显示，治疗后，两组患儿血清神经肽Y、BDNF、S100B、IGF-1水平均低于治疗前，且联合治疗组患儿上述指标水平均低于拉莫三嗪组，脑电图总有效率和临床总有效率均高于拉莫三嗪组(均P<0.05)，提示维生素E辅助拉莫三嗪治疗癫痫患儿可能通过抑制神经肽Y、BDNF、S100B、IGF-1的异常表达，来修复损伤的神经元，促进神经功能恢复，抑制异常放电，从而提高治疗效果。

综上所述，与单纯拉莫三嗪治疗相比，维生素E辅助拉莫三嗪治疗癫痫患儿临床效果更佳，其机制可能与该疗法能抑制神经肽Y、IGF-1、BDNF和S100B的异常表达，促进神经功能恢复有关。