发热伴血小板减少综合征患者病死率及临床特征的Meta分析*
2020-09-25
（中国医科大学附属第一医院 传染科 辽宁 沈阳 110001）
2011年，中国学者首次分离出发热伴血小板减少综合征（sever fever with thrombocytopenia syndrome,SFTS）的病原体，命名为发热伴血小板减少综合征病 毒（sever fever with thrombocytopenia syndrome virus,SFTSV），其传播途径主要为蜱虫叮咬。迄今为止，世界范围内许多研究均报道SFTS病死率及其临床特征，中国SFTS病死率为11.2%～30.0%[1]。作为中国的邻国，韩国学者报道的SFTS病死率为10.9%～45.7%[2-4]。目前，对SFTS病死率及相应临床表现的报道，各研究间存在一定的差异，并且缺少系统的总结。因此，为更全面准确地了解SFTS的病死率及临床特征，笔者基于已发表的文献，通过Meta分析分别计算中国和韩国SFTS患者的合并病死率及其临床特征的合并阳性率。
1 资料与方法
1.1 文献检索
计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、CMB、CNKI和VIP数据库，搜集相关临床研究，并手动检索参考文献，检索范围为2010年1月—2019年12月。检索采用MeSH 词和自由词相结合的方式，中文检索词为：发热伴血小板减少综合征。英文检索词为SFTS、severe fever with thrombocytopenia syndrome。
1.2 文献筛选
1.2.1 纳入标准①首先所选研究中涉及的SFTS患者符合以下一项或多项标准：a 从患者的标本中分离出SFTSV；b 通过qRT-PCR 从患者血清中检测到SFTSVRNA；c 同一患者血清抗体滴度恢复期较急性期相比升高≥4倍。②同一作者的研究使用相同或者重叠的数据时，选择包含人群最多的文章。③文章类型为无对照的观察性研究。
1.2.2 排除标准①排除样本量＜20例的小规模研究；②被指定为摘要、病例报告、综述及未发表的资料；③日本地区主要为散发的病例报告，截止时间为2019年12月，仅有1篇研究纳入49例病例并进行回顾性观察研究，另1篇研究中SFTS患者数仅为11例，故未将日本地区SFTS患者纳入研究；④文献中未描述SFTS患者临床症状。
1.3 结局指标
①主要结局指标为病死率；②次要结局指标包括SFTS患者主要的临床和实验室参数，例如体温、血小板和白细胞数值、腹痛、腹泻及出血倾向等。
1.4 资料提取和质量评估
由2名评价员独立按照纳入标准和排除标准，首先通过阅读文献的标题和摘要进行初步的筛选，然后阅读全文，最终选定纳入的文献。如遇分歧，咨询第三方协助判定。从每篇符合条件的文章中摘录以下信息：第一作者、发表年份、国家、患者数量、死亡例数及每个临床特征的阳性例数。采用QUADAS-2 量表评价所纳入文献的质量[5]。
1.5 发表偏倚的检测
使用漏斗图对潜在的发表偏倚进行分析。
1.6 统计学方法
采用STATA 11 软件对纳入数据进行分析。选择I2来反应研究间的异质性。I2＜50%及P＞0.1 采用固定效应模型，否则采用随机效应模型进行Meta分析。对每项研究，采用广义倒方差模型[6]对SFTS的病死率及每个临床特征的阳性率进行加权合并，得出合并阳性率及其95% CI。该方法的特点是根据样本量的大小给不同的研究赋予不同的权重。
2 结果
2.1 文献筛选结果
初筛出相关文献1 574篇，阅读摘要后，排除1 500篇。剩余74篇通过阅读全文，根据纳入标准和排除标准，排除50篇，最终24篇研究共4 582例患者纳入研究。对所纳入文献进行质量评估，结果提示纳入文献的质量均较高。基本信息及文献质量评价表见表1和图1。
表1 纳入Meta分析的24项研究基本信息
图1 文献质量评价表
2.2 中国地区SFTS患者的合并病死率
纳入21个研究，共4 320例。各研究间无异质性（χ2=32.9，df=20，I2=37.7%，P=0.042），故采用固定效应模型进行Meta分析，用D-L 法合并的病死率为16.6%（95% CI：0.155，0.177）。见图2。
2.3 韩国地区SFTS患者的合并病死率
纳入3个研究，共262例，各研究间存在异质性（χ2=21.71，df=2，I2=90.8%，P=0.000），故采用随机效应模型进行Meta分析，用D-L 法合并的病死率为28.8%（95% CI：0.104，0.471）。见图3。
2.4 SFTS患者临床表现的合并阳性率
中国和韩国SFTS患者临床表现均以发热伴乏力，白细胞及血小板减少为主。中国SFTS患者胃肠道症状以厌食（77.2%）、恶心（54.2%）为主；而韩国SFTS患者胃肠道症状以腹泻（50.9%）为主（各临床表现的合并阳性率）。见表2、3和图4、5。
2.5 异质性分析
SFTS患者各临床表现的Meta分析结果显示纳入的研究有异质性，分析原因可能为研究者对于临床症状判定标准的不同所致。参考文献[1]、[11]、[15]和[16]将发热定义为体温≥38℃；参考文献[12]将发热定义为体温≥37.5℃；参考文献[8]和[22]将发热定义为体温≥39℃。大部分研究将血小板减少症定义血小板计数＜100×109/L，但参考文献[11]将血小板减少定义为＜150×109/L，参考文献[22]将血小板减少定义为＜30×109/L。这些均可导致异质性的存在，对异质性较大的研究，采用随机效应模型分析。
2.6 漏斗图分析
图2 中国SFTS患者的合并病死率Meta分析森林图
图3 韩国SFTS患者的合并病死率Meta分析森林图
表2 中国SFTS患者临床表现的合并阳性率
表3 韩国SFTS患者临床表现的合并阳性率
图4 中国SFTS患者临床表现合并率Meta分析森林图
图5 韩国地区SFTS患者临床表现合并率Meta分析森林图
通过绘制相关指标的漏斗图，可以看出所纳入的文献呈较明显的偏态性分布，其中病死率、乏力及出血的漏斗图基本呈左右对称，提示发表偏倚较小。血小板、呕吐及神经系统症状等指标对称性较差，提示存在发表偏倚，发表偏倚的存在可以部分解释为异质性较大的原因。见图6。
图6 研究指标发表偏倚的漏斗图
3 讨论
自2011 中国科学家在河南省确诊首例SFTS患者以来，全国其他省份及韩国、日本和越南地区均报道SFTS 确诊病例[27]。中国地区报道的SFTS患者数2011年为511例，2012年增加将近1 500例，最初的病死率高达30%[28]。但随着越来越多的研究出现，这一数值有所下降，病死率为11%～30%。本文将文献报道的SFTS患者病死率进行加权合并后得到中国地区SFTS患者的病死率为16.6%，韩国地区SFTS患者的合并病死率为28.8%，日本地区最近一项研究提示SFTS病死率为30.6%。各地病死率的不同考虑主要与SFTSV菌株的差异有关。迄今为止已经分离出的SFTSV 被分为5型（A～F），中国大陆地区流行SFTSV菌株大多数属于基因型A、D和F型，中国舟山群岛流行的SFTSV菌株基因型为B、E型；而韩国和日本地区以B、E型为主，并且B型很有可能起源于韩国。其通过候鸟的迁徙将感染SFTSV的蜱虫传播到日本和中国的舟山地区[29]，并且在此过程中发生基因重配，提示不同的菌株毒性很有可能存在差异。近期韩国一项研究表明，雪貂感染不同基因型的SFTSV 病死率不同，其中感染B型SFTSV的雪貂病死率（36.1%）最高，感染A型SFTSV的雪貂病死率（10.0%）最低[30]。因此，SFTSV的致病性与其基因型的关联需要更多的研究者进行深入的研究。
＞90%患者职业为农民或林场工人，入院时间集中在本年度的5月至10月，人们外出活动的频率增加，很容易被蜱虫叮咬，这也间接证实蜱虫为SFTSV的传播媒介。因此在从事户外活动时，要注意做好个人防护。本文所纳入的患者平均年龄＞50岁，死亡组患者的平均年龄及SFTSV的病毒载量要高于非死亡组，提示高龄和高病毒载量为SFTS 死亡的危险因素[12、20]。SFTS患者从发作到开始住院治疗的间期越长，患者的死亡风险就越高，并且利巴韦林可以降低SFTSV载量＜1×106拷贝/ml 患者的病死率[20]。
除发热、白细胞及血小板减少等典型的临床表现外，中国地区SFTS患者出现肌肉疼痛的概率为49.1%，并且回归分析显示肌酸激酶的升高与SFTS患者的病死率相关，其在重症患者中的比例＞50%[31]。笔者团队之前报道过1例SFTSV相关的横纹肌溶解[32]，韩国[33]及日本[34]也有SFTS患者出现横纹肌溶解的报道。因此，对出现肌肉疼痛的SFTS患者，临床医生应该警惕出现肌炎及横纹肌溶解等严重并发症的可能，早期给予干预。中国地区SFTS患者的胃肠道症状以厌食及恶心为主，而韩国及日本地区以腹泻为主要表现。造成这种差异的原因，推测是由于不同的人种肠道菌群存在差异[35]。最近的一项研究表明，SFTS患者的肠道菌群与健康人有差异，并通过分析得出关键血清酶水平、呕吐、感染和病死率与肠道菌群有相关性[36]。既往研究表明，出血表现可以作为SFTS患者死亡的独立预测因素[31]。本研究提示，韩国SFTS患者出现出血表现的阳性率较高，这一数据与韩国SFTS患者病死率较高相符合。中国地区SFTS患者出现中枢神经系统症状的概率为30.5%，并且多项研究表明中枢神经系统症状是SFTS患者死亡的危险因素[8，20]。
本Meta分析也存在一些局限性，主要为所纳入的研究对于临床特征的定义存在一定的差异，进而导致异质性的产生；其次，由于在不同的文章中，SFTS患者的实验室指标的形式不统一，故未对其进行Meta分析；最后，Meta分析的结果受初步研究质量的影响。
综上所述，中国地区SFTSV感染患者的合并病死率低于韩国地区，发热、乏力、血小板减少及白细胞减少为所有SFTS患者的共同临床表现，区别在于中国SFTSV感染患者的胃肠道症状以恶心及厌食为主要表现，而韩国地区主要表现为腹泻，并且出血表现较常见。
