卡格列净治疗女性糖尿病伴射血分数降低的心力衰竭患者的临床疗效及其作用机制研究

魏云杰，王俊峰，程飞，许海军，王静

钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂是一类新型口服降糖药，其代表药物包括达格列净、恩格列净、卡格列净等，其作用机制是抑制肾小管重吸收葡萄糖，促进葡萄糖从尿液中排出[1]。临床研究表明，SGLT-2抑制剂能够使糖尿病合并心力衰竭患者获益[2]。DAPA-HF研究进一步证实无论是否合并糖尿病，达格列净均能明显降低心力衰竭患者心血管死亡率或心力衰竭恶化发生率[3]，但该研究仅纳入237例中国人，且无性别亚组的进一步分析，因此，心力衰竭患者获益这一效应是SGLT-2抑制剂的类效应还是达格列净的独特效应尚不得知，且其对女性心力衰竭患者的疗效如何亦不知。本研究旨在分析卡格列净对女性糖尿病伴射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的疗效，并探讨其相关作用机制，以期为临床工作提供更多参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年9—10月于湖北医药学院附属太和医院心血管内科住院的女性糖尿病伴HFrEF患者102例，均符合《2017年 美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）成人慢性心力衰竭诊断治疗指南》中关于HFrEF的诊断标准[4]及《2019年美国糖尿病协会糖尿病医学诊疗标准》中的糖尿病诊断标准[5]。纳入标准：（1）年龄＞18岁；（2）纽约心脏病协会（NYHA）分级为Ⅱ～Ⅲ级，原发病包括冠心病、扩张型心肌病、高血压心脏病、肺源性心脏病等；（3）血糖控制不达标。排除标准：（1）射血分数保留及中间值的心力衰竭；（2）血流动力学不稳定；（3）安装辅助循环装置；（4）甲状腺功能亢进症性心脏病、心肌炎、心肌淀粉样变性、重度主动脉瓣狭窄、重度肺动脉高压；（5）伴有高死亡风险因素，如恶性心律失常、心源性休克等；（6）合并消化道出血、严重脱水、休克等血容量严重不足情况；（7）入院时伴有其他创伤或严重肝肾功能不全；（8）合并感染；（9）合并恶性肿瘤。根据治疗方法将所有患者分为对照组（n=54）与试验组（n=48）。对照组患者平均年龄（59.8±12.4）岁；原发病：冠心病28例、高血压心脏病18例、扩张型心肌病5例、肺源性心脏病3例。试验组患者平均年龄（61.3±14.8）岁；原发病：冠心病26例、高血压心脏病17例、扩张型心肌病3例、肺源性心脏病2例。两组患者年龄（t=0.557）、原发病（χ2=0.451）比较，差异无统计学差异（P＞0.05）。本研究经湖北医药学院附属太和医院医学伦理委员会审核批准，所有患者知情并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组 对照组患者给予常规药物治疗，其中抗心力衰竭药物治疗遵循《2017年ACC/AHA成人慢性心力衰竭诊断治疗指南》[4]，包括利尿剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻滞剂〔血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）类药物〕、螺内酯、β-受体阻滞剂（美托洛尔缓释片或比索洛尔），酌情使用正性肌力药物（毛花苷C或地高辛）等；降糖药物治疗遵循《2019年美国糖尿病协会糖尿病医学诊疗标准》中的用药推荐[5]，包括二甲双胍、磺脲类/非磺脲类药物、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂、胰岛素、胰岛素增敏剂等。所有患者根据原发病酌情调整治疗方案。

1.2.2 试验组 试验组患者在常规药物治疗基础上给予卡格列净（默克雪兰诺有限公司生产，批准文号：注册证号H20170375）起始剂量100 mg/d，口服，最大剂量为300 mg/d。

两组患者均治疗2个月。当患者出现严重药物不良反应、严重并发症需特殊处理时需终止研究。

1.3 观察指标

1.3.1 心功能指标 记录治疗前后两组患者心率、6 min步行距离、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP），其中NT-proBNP采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测，试剂盒由罗氏公司提供，生产批号：170574。所有患者入院时进行心脏超声多普勒检测，主要观察左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）、左心室射血分数（LVEF）。

1.3.2 糖代谢指标 记录治疗前后两组患者空腹血糖（FBG）、餐后血糖（PBG）及糖化血红蛋白（HbA1c），并计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。

1.3.3 炎性因子及氧化应激指标 分别于治疗前后抽取两组患者清晨空腹肘静脉血10 ml，采用双抗体夹心ELISA检测肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素1（IL-1）和白介素6（IL-6），试剂盒购于R&D公司，严格按照说明书进行操作。抗氧化试剂盒由上海放射免疫分析技术研究所提供，按说明书操作使用放射免疫法检测丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）水平。

1.3.4 住院时间及治疗费用 记录两组患者住院时间及治疗费用。

1.3.5 不良反应 观察治疗期间两组患者药物不良反应发生情况，包括低血糖、严重胃肠道反应、心悸、皮疹、肝肾功能减退等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计学软件分析数据。计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心功能指标 两组患者治疗前心率、6 min步行距离、NT-proBNP、LVEDD、LVESD、LVEF及治疗后心率、LVEDD、LVESD比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；试验组患者治疗后6 min步行距离长于对照组，NT-proBNP低于对照组，LVEF高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 糖代谢指标 两组患者治疗前FBG、PBG、HbA1c、HOMA-IR及治疗后PBG比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；试验组患者治疗后FBG、HbA1c、HOMA-IR低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表1 两组患者治疗前后心功能指标比较（±s）Table 1 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

表1 两组患者治疗前后心功能指标比较（±s）Table 1 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

注：NT-proBNP=N末端脑钠肽前体，LVEDD=左心室舒张末期内径，LVESD=左心室收缩末期内径，LVEF=左心室射血分数

心率（次/min） 6 min步行距离（m） NT-proBNP（ng/L） LVEDD（mm） LVESD（mm） LVEF（%）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 54 92.1±17.4 74.8±16.3 384.3±71.5 495.6±111.6 5 452±1 236 1 777±548 61.4±10.4 58.7±9.6 52.6±8.3 49.7±6.8 37.2±6.8 41.5±7.6试验组 48 93.7±17.3 71.5±15.2 376.5±85.3 574.3±131.6 5 635±1 430 1 236±632 60.6±8.5 57.5±7.4 53.1±7.9 48.1±7.1 36.8±6.4 45.5±8.2 t值 0.464 1.053 0.502 3.268 0.696 4.622 0.422 0.701 0.311 1.162 0.305 2.556 P值 0.644 0.295 0.617 0.002 0.488 ＜0.001 0.674 0.485 0.757 0.248 0.761 0.012组别 例数

表2 两组患者治疗前后糖代谢指标比较（±s）Table 2 Comparison of glycometabolism indexes between the two groups before and after treatment

表2 两组患者治疗前后糖代谢指标比较（±s）Table 2 Comparison of glycometabolism indexes between the two groups before and after treatment

注：FBG=空腹血糖，PBG=餐后血糖，HbA1c=糖化血红蛋白，HOMA-IR=胰岛素抵抗指数

组别 例数 FBG（mmol/L） PBG（mmol/L） HbA1c（%） HOMA-IR治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 54 9.3±3.1 7.8±2.5 18.7±5.8 14.3±4.2 8.4±1.2 7.4±1.1 11.3±3.4 7.5±2.2试验组 48 9.4±3.6 6.7±2.1 19.2±6.5 13.2±4.2 8.4±1.4 6.4±1.1 11.0±3.6 4.6±1.4 t值 0.196 2.394 0.427 1.302 0.306 4.236 0.486 8.026 P 值 0.845 0.018 0.670 0.196 0.760 ＜0.001 0.628 ＜0.001

2.3 炎性因子 两组患者治疗前TNF-α、IL-1、IL-6比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；试验组患者治疗后TNF-α、IL-1、IL-6均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.4 氧化应激指标 两组患者治疗前MDA、SOD、GSH-Px比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；试验组患者治疗后MDA低于对照组，SOD、GSH-Px高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.5 住院时间及住院费用 对照组患者住院时间为（17.8±5.5）d，住院费用为（22 654.8±5 536.8）元；试验组患者住院时间为（11.5±4.3）d，住院费用为（15 245.4±3 986.6）元。试验组患者住院时间短于对照组（t=6.407，P＜0.001），住院费用低于对照组（t=7.670，P＜0.001），差异有统计学意义。

表3 两组患者治疗前后炎性因子比较（±s，ng/L）Table 3 Comparison of inflammatory factors between the two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后炎性因子比较（±s，ng/L）Table 3 Comparison of inflammatory factors between the two groups before and after treatment

注：TNF-α=肿瘤坏死因子α，IL-1=白介素1，IL-6=白介素6

TNF-α IL-1 IL-6治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 54 38.4±12.5 23.3±9.6 28.5±11.5 14.4±6.6 93.5±37.8 51.1±26.7试验组 48 37.8±11.3 15.4±6.5 27.6±9.6 9.4±3.8 85.7±35.4 31.4±11.6 t值 0.253 4.805 0.426 4.612 1.072 4.728 P 值 0.801 ＜0.001 0.671 ＜0.001 0.286 ＜0.001组别 例数

表4 两组患者治疗前后氧化应激指标比较（±s）Table 4 Comparison of oxidative stress indexes between the two groups before and after treatment

表4 两组患者治疗前后氧化应激指标比较（±s）Table 4 Comparison of oxidative stress indexes between the two groups before and after treatment

注：MDA=丙二醛，SOD=超氧化物歧化酶，GSH-Px=谷胱甘肽过氧化物酶

MDA（mmol/L） SOD（U/ml） GSH-Px（U/g·Hb）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 54 17.3±7.2 11.5±4.2 65.8±21.2 112.4±33.6 73.2±22.698.4±31.4试验组 48 17.6±6.9 7.4±3.6 68.4±23.6 153.3±45.3 72.3±23.8 114.6±36.8 t值 0.214 5.260 0.586 5.215 0.196 2.399 P值 0.831 ＜0.001 0.559 ＜0.001 0.845 0.018组别 例数

2.6 不良反应 治疗期间对照组患者发生低血糖12例（22.2%），高于试验组患者的3例（4.2%），差异有统计学意义（χ2=5.168，P=0.023）。两组均无死亡病例。

3 讨论

慢性心力衰竭是临床常见病、多发病，与糖尿病如影随形[6]。临床上约20%的心力衰竭患者合并糖尿病，且其不良事件发生风险增加[7]。研究表明，HbA1c水平每增加1%，心力衰竭患者的住院风险就增加36%[8]。而传统降糖药尽管可以从不同途径调控血糖，但无法降低心血管终点事件或心力衰竭发生风险。目前改善HFrEF患者预后的药物主要是RAAS阻滞剂、β-受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂，但部分患者治疗效果仍不理想，尤其是绝经后女性，且这一特殊人群将会有更高的心血管事件发生风险[9]。DAPA-HF研究证实，心力衰竭患者无论是否合并糖尿病，达格列净均能降低心血管复合终点事件发生率[3]，但这一结论是否能外推至中国女性或其他SGLT-2抑制剂是否有类似作用，尚不清楚。

本研究结果显示，试验组患者治疗后6 min步行距离长于对照组，NT-proBNP低于对照组，LVEF高于对照组，提示卡格列净能有效改善女性糖尿病伴HFrEF患者的心功能，使患者有获益，这可能与卡格列净具有抗炎、抗氧化作用有关。需要注意的是，经过2个月的治疗，尽管LVEF明显提高，但LVEDD及LVESD变化不大，可能是本研究的随访时间较短。

研究表明，高血糖对心脏及血管有确定性损伤，主要是源于晚期糖基化产物的生成[10]。大量的糖基化产物堆积可诱发严重的氧化应激及炎性反应，这两者相互叠加，将会协同损伤血管内皮及诱发心肌细胞凋亡，而受损的血管及心肌细胞会再次激发炎性反应及氧化应激，形成恶性循环[11]。本研究结果显示，试验组患者治疗后 FBG、HbA1c、HOMA-IR、TNF-α、IL-1、IL-6、MDA低于对照组，SOD、GSH-Px高于对照组，提示卡格列净可有效改善女性糖尿病伴HFrEF患者的糖代谢，减轻患者的炎性反应及氧化应激，可能是与SGLT-2可直接排糖，因葡萄糖的直接排出减少了机体代谢与运转，减少糖基化产物有关，使血糖更加容易控制[11-12]。卡格列净因抗炎、抗氧化应激作用，在一定程度上减轻了胰岛素抵抗，从而保护胰岛细胞，使胰岛素平稳分泌并释放[13]。既往研究表明，与磺脲类药物相比，卡格列净还可使血清促炎瘦素减少25%，血清抗炎脂联素增加17%，继而发挥抗炎、抗氧化作用，最终减轻心肌损伤[14-15]。但卡格列净是直接还是间接发挥抗炎、抗氧化作用目前尚不清楚，值得进一步探讨。

本研究结果还显示，试验组患者住院时间短于对照组，住院费用低于对照组，可能是由于卡格列净可有效改善女性糖尿病伴HFrEF患者的糖代谢及减轻炎性反应、氧化应激，进而降低住院时间及住院费用。本研究结果显示，治疗期间对照组患者低血糖发生率高于试验组，提示卡格列净可有效降低女性糖尿病伴HFrEF患者的低血糖发生率，可能是当卡格列净排糖到一定程度时，肾脏就不会进一步排糖从而保证机体的基本需要，因此低血糖发生率也更低。

综上所述，卡格列净可有效改善女性糖尿病伴HFrEF患者的心功能、糖代谢，缩短住院时间并降低住院费用，这可能与卡格列净抗炎、抗氧化作用有关。同时，本研究也存在一定局限性：（1）因本研究为开放性研究，患者知道使用的药物，可能会对结果产生一定影响；（2）本研究的随访相对简略，只做了治疗后2个月的单次随访，无法真实准确反映患者治疗后的动态变化；（3）本研究随访时间短，未能观察到卡格列净抗心室重构的结果；（4）卡格列净是直接还是间接发挥抗炎、抗氧化作用尚值得进一步探索。

作者贡献：王静进行文章的构思与设计，对文章整体负责、监督管理；魏云杰、王静进行研究的实施与可行性分析、数据整理、统计学处理、论文的修订，负责文章的质量控制及审校；魏云杰、王俊峰、程飞、许海军、王静进行数据收集；魏云杰、王俊峰、王静进行结果的分析与解释；魏云杰撰写论文。

本文无利益冲突。