PON1、HtrA4与拉贝洛尔治疗子痫前期合并代谢综合征效果的相关性研究

董淑晓,刘志虎,刘慧丽,石国素,郑莉霞*

(1.河北省邢台市第三医院妇产科，河北 邢台 054000；2.河北省邢台市人民医院妇产科，河北 邢台 054000)

子痫前期是妊娠期特有的疾病，主要表现为蛋白尿和高血压，是引起我国胎儿、孕妇死亡的重要原因[1]。子痫前期孕妇可出现多种临床症状，如肾衰竭、肺水肿等，胎盘早剥、死胎的风险也随之增加，严重影响母婴健康。部分子痫前期患者可合并代谢综合征，表现为脂类代谢异常、肥胖、糖尿病等[2]，此类患者同子痫前期的患者相比病情更加复杂，对患者的影响也更大。拉贝洛尔可以通过阻断α受体和β受体降低外周血管阻力，起到降血压的作用，对于子痫前期患者有较好的治疗作用。血清对氧磷酯酶1(paraoxonase-1，PON1)是在高密度脂蛋白中存在的一种抗氧化酶[3]，血清丝氨酸肽酶4(HtrA serine peptidase 4，HtrA4)可修复折叠错误及误定位的蛋白，可能通过影响滋养层功能而参与子痫前期发病[4]。两者均可导致子痫前期的发生。为此，本研究旨在探讨PON1、HtrA4与拉贝洛尔治疗子痫前期合并代谢综合征效果的相关性，报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2016年2月—2018年10月河北省邢台市第三医院妇产科收治的接受拉贝洛尔治疗的子痫前期患者114例，分为子痫前期不合并代谢综合征组(n=42)和子痫前期合并代谢综合征组(n=72)，另选取同期产检的正常妊娠妇女作为正常妊娠组(n=50)。3组年龄、孕周、孕次差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 3组一般资料比较Table 1 Comparison of clinical data among three groups

纳入标准：①子痫前期患者均符合子痫前期诊断标准[5]，代谢综合征患者均符合代谢综合征诊断标准[6]；②患者及家属均知情并签署知情同意书；③临床资料完整；④配合度好。排除标准：①合并其他妊娠期疾病；②合并严重感染；③存在恶性肿瘤；④有重要脏器功能异常。

本研究经医院伦理委员会审批通过。

1.2观察指标

1.2.1临床疗效评估 对拉贝洛尔治疗后子痫前期进行疗效评估，分为显效、有效和无效3个标准。显效指各种症状消失；有效指临床症状缓解，血压尚未降至正常值范围，尿蛋白量减少；无效指临床症状无明显变化。

1.2.2血清PON1、HtrA4水平检测 子痫前期不合并代谢综合征组和子痫前期合并代谢综合征组患者于治疗前后及正常妊娠组入组后抽取空腹肘静脉血约5 mL，离心分离后获得血清。采用酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent,ELISA)法检测血清PON1、HtrA4水平。试剂盒来自上海江莱生物科技有限公司，依照说明书操作。

1.3统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件分析数据。计量资料比较采用独立样本的t检验、配对t检验、单因素方差分析和SNK-q检验；相关性检验采用Pearson相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.13组治疗前后血清PON1、HtrA4水平比较 治疗前，子痫前期合并代谢综合征组血清PON1水平低于子痫前期不合并代谢综合征组和正常妊娠组，血清HtrA4水平高于子痫前期不合并代谢综合征组和正常妊娠组，子痫前期不合并代谢综合征组血清PON1水平低于正常妊娠组，血清HtrA4水平高于正常妊娠组，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后，子痫前期合并代谢综合征及子痫前期不合并代谢综合征组患者血清PON1水平高于治疗前，血清HtrA4水平低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)，子痫前期合并代谢综合征组血清PON1水平低于子痫前期不合并代谢综合征组，血清HtrA4水平高于子痫前期不合并代谢综合征组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组治疗前后血清PON1、HtrA4水平比较Table 2 Comparison of serum PON1 and HtrA4 levels among three groups before and after treatment

2.2子痫前期合并代谢综合征组不同临床疗效患者血清PON1、HtrA4水平比较 治疗后，子痫前期合并代谢综合征组显效28例，有效36例，无效8例。治疗前，显效组、有效组和无效组血清PON1、HtrA4水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，3组血清PON1水平高于治疗前，血清HtrA4水平低于治疗前，显效组血清PON1水平高于有效组和无效组，血清HtrA4水平低于有效组和无效组，有效组血清PON1水平高于无效组，血清HtrA4水平低于无效组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 子痫前期合并代谢综合征组不同临床疗效患者血清PON1、HtrA4水平比较Table 3 Serum PON1 and HtrA4 levels in patients of different clinical effect in preeclampsia complicated with metabolic syndrome group

2.3相关性分析 血清PON1水平与临床疗效呈正相关(r=0.419，P=0.028)，血清PON1水平越高，治疗效果越好；血清HtrA4水平与临床疗效呈负相关(r=-0.503，P=0.019)，血清HtrA4水平越低，治疗效果越好。

3 讨 论

在全球范围内，子痫前期可造成7万孕产妇及50万围产儿死亡，如果得不到有效地治疗，子痫前期可逐渐进展为子痫，出现多种脏器功能异常，并最终引发死亡，遗传、环境因素等均可参与该病的发生，目前认为，低氧、高凝状态、氧化应激、母胎免疫失衡、内皮细胞功能紊乱、全身性炎症反应等均可影响子痫前期的发病进程[7-8]。而凝血功能异常、炎症反应和内皮细胞功能紊乱可以协同促进子痫前期持续向前发展。代谢综合征患者可有脂质异常增高，过多的脂质又影响血管内皮细胞的功能，增加血液黏稠度，造成氧化应激损伤[9]。子痫前期与代谢综合征发病机制有相同之处，相互促进，合并代谢综合征的子痫前期患者治疗难度会更大。因此，对子痫前期合并代谢综合征患者及时诊治和疗效评估尤为重要。血清PON1、HtrA4水平是近年来研究较多的可能参与子痫前期发生的因子，为深入了解其临床应用价值，本研究就其与子痫前期合并代谢综合征患者治疗效果的相关性展开了探索。

本研究结果显示，子痫前期不合并代谢综合征组、子痫前期合并代谢综合征组及正常妊娠组一般资料差异无统计学意义，具有可比性。治疗前，子痫前期合并代谢综合征组血清PON1水平低于子痫前期不合并代谢综合征组和正常妊娠组，血清HtrA4水平高于子痫前期不合并代谢综合征组和正常妊娠组，子痫前期不合并代谢综合征组血清PON1水平低于正常妊娠组，血清HtrA4水平高于正常妊娠组。治疗后，子痫前期合并代谢综合征组和子痫前期不合并代谢综合征组血清PON1、HtrA4水平差异变小，但其高低趋势与治疗前相同。说明血清PON1、HtrA4可能参与子痫前期合并代谢综合征的发病过程。为了解以上指标是否与临床治疗效果有关，本研究将子痫前期合并代谢综合征组按照疗效分为显效组、有效组和无效组。治疗后，显效组血清PON1水平高于有效组和无效组，血清HtrA4水平低于有效组和无效组，有效组血清PON1水平高于无效组，血清HtrA4水平低于无效组。相关性分析结果表明，血清PON1水平与临床疗效呈正相关，血清HtrA4水平与临床疗效呈负相关。

血清PON1为钙离子依赖性脂酶，可以与高密度脂蛋白结合并通过影响低密度脂蛋白氧化修饰而发挥抗氧化作用，且与三酰甘油、总胆固醇等呈负相关[10]。HtrA4基因与子痫前期的发生具有高度的相关性[11]，可以在子痫前期患者中高表达，通过影响炎症反应、血管内皮细胞活性、凝血等相关基因的表达，引发内皮功能障碍，参与子痫前期的发生[12-13]。子痫前期合并代谢综合征患者同时存在脂质代谢紊乱、广泛内皮功能障碍，HtrA4在子痫前期患者中主要在合体滋养细胞表达，通过胰岛素样生长因子和卵泡抑素信号通路造成合体滋养细胞失调，并通过影响内皮细胞功能影响子痫前期的发生发展[14-15]，PON1可通过调节脂质代谢参与代谢综合征的发生。2种因子可通过不同机制影响子痫前期合并代谢综合征从而反映疾病的治疗效果。

综上所述，血清PON1、HtrA4水平可能参与子痫前期合并代谢综合征的发病过程，并且与采用拉贝洛尔治疗的临床效果具有相关性，有望成为评估该疾病诊疗效果的新的生物学指标。