某儿童医院PIVAS细胞毒性药物调配及输注质量控制

邢慧资，李婉迪，韩莉莉，马姝丽

(郑州大学附属儿童医院·河南省儿童医院·郑州儿童医院，郑州 450053)

随着社会节奏的加快和人类生活环境的恶化，我国儿童的恶性肿瘤患病率呈逐年上升趋势，已经严重危害儿童的健康，成为威胁儿童生命安全最主要的疾病之一[1]。细胞毒性药物是治疗恶性肿瘤的药物，成品输液的质量与其治疗患儿的临床疗效和不良反应发生率等密切相关。儿童作为一类特殊人群，身体的各个组织器官和生理功能发育尚不成熟，肝肾功能较弱，使得药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄受到影响，导致儿童对药物的耐受性差，敏感性较强，易发生不良反应，用药要求更加准确[2]。因此，对细胞毒性药物调配进行严格的全程质控显得尤其重要。

本院静脉药物配置中心(pharmacy intravenous admixture service，PIVAS)成立于2014年，承担着全院细胞毒性药物的静脉调配工作，目前配置品种约20种，平均每天配置细胞毒性药物约30袋。由于细胞毒性药物具有特殊性，其稳定性易被多种因素影响，在调配和使用过程中，可能会导致药物有效成分含量降低、不良反应增加等，进而影响治疗效果[3-4]。本文结合本院PIVAS操作流程，从调配前、调配环节以及调配后指导临床应用三个方面介绍本院细胞毒性药物静脉调配的质量控制管理经验，为PIVAS细胞毒性药物的集中调配、临床合理用药提供参考。

1 调配前质量控制

1.1 调配药物的储存管理

细胞毒性药物作为一种特殊药物，对人体具有较大的危害性，因此需进行严格的管理。本院PIVAS细胞毒性药物实施专人专柜集中管理，严格遵守药品说明书，根据不同药物的理化性质进行分类储存管理，杜绝因药品储存条件管理不善造成药效降低的现象，并安排专人进行每日盘点，定期查看有效期，有效保证药物的质量。本院PIVAS细胞毒性药物储存管理分类及品种见表1。

表1 本院PIVAS细胞毒性药物储存管理分类及品种

同时，细胞毒性药物中存在一些相似药品，本院PIVAS对药品名称相似的药品(如多柔比星、表柔比星、吡柔比星)、成分相同而规格不同的相同药品(如甲氨蝶呤50 mg和1 g)、外观相似的药品(如多柔比星和柔红霉素)分开摆放在不同的区域，并在对应的货架贴上“看似、听似”的警示标识，有效防止相似药品的混淆排错，保证药物配置的安全。

1.2 医嘱审核

医嘱审核作为PIVAS工作流程的第一环节，是开展细胞毒性药物集中调配的重点和难点，对控制成品输液的质量极其重要。本院将HIS系统嵌入PIVAS工作站中，HIS系统对不合理医嘱进行前置审核，通过系统前置审核与人工审核相结合的模式对医嘱信息进行严格审核；依据处方点评标准，拒绝调配不规范的医嘱，保证PIVAS调配医嘱的合理性。本院PIVAS细胞毒性药物调配前审核内容主要包括：溶媒的种类、溶媒的用量、给药浓度以及一些注意事项等。

1.2.1给药溶媒选择

在医嘱审核工作中，溶媒选用不合理是常见的现象。部分细胞毒性药物因受自身理化性质(pH、溶解度等)的影响，需严格选择溶媒种类，该类药物与不合适溶媒配伍后，可能会发生盐析作用、产生沉淀，影响药物的稳定性，进而减弱临床疗效、增加不良反应等，选择合适的溶媒可以使成品输液更加稳定，降低药物不良反应发生率[5]。目前常用的溶媒分类主要包括0.9%氯化钠注射液(NS)、5%葡萄糖注射液(GS)、葡萄糖氯化钠注射液(GNS)等，结合药品说明书和相关文献[4,6-9]，总结本院PIVAS常见细胞毒性药物的溶媒选择、不当溶媒并分析原因，见表2。

表2 部分细胞毒性药物的溶媒选择及原因

1.2.2溶媒量及给药浓度、给药剂量

在医嘱审核过程中，药师应特别注意对溶媒量、给药浓度及给药剂量有明确规定的细胞毒性药物，合适的溶媒用量、给药浓度及剂量对保证治疗效果和减少不良反应有着重要的影响。若溶媒量过小，导致药物浓度过高，会增加对血管的刺激性，甚至药物可能溶解不充分，增加不良反应发生率；若溶媒量过大，则药物浓度过低，可能无法达到有效治疗血药浓度，同时使滴注时间延长，药物稳定性降低，临床疗效难以保证[7-8]。同理，若给药剂量过高，则容易导致药物蓄积中毒现象；过低则达不到有效血药浓度，无法保证治疗效果。本院PIVAS对溶媒用量、给药浓度及给药剂量有明确限制的细胞毒性药物与要求见表3。

表3 部分细胞毒性药物溶媒量、给药浓度及剂量的要求

1.2.3临时医嘱审核

因本院医师大多以临时医嘱的形式开具细胞毒性药物，开具医嘱的时间不固定，故审方药师在规定时间内应密切关注是否有医嘱，即开即提取，避免配置的延误，影响病区用药。同时，开具的医嘱有不同的批次，因细胞毒性药物多为现配现用，药师审核时应看清批次，避免后续批次提前配置等问题。

2 调配环节质量控制

2.1 调配间及生物安全柜

洁净无菌的调配环境是保证药品配置质量的前提，本院PIVAS采用独立全排风系统生物安全柜，柜内空气可达到标准洁净级别(百级)，同时在柜内形成相对负压的环境，有效地将药物微粒控制在安全范围内。PIVAS调配人员每天工作前30 min开启调配间净化风机、生物安全柜风机及紫外线灯，同时每周对生物安全柜进行沉降菌检测，并定期对配置间所用设备进行检测、维护并记录，以保证配置环境的洁净以及设备的正常运转。

2.2 调配人员

细胞毒性药物由经过培训的专业人员遵照标准规范配置能有效提升输液质量。本院PIVAS定期对细胞毒性药物配置人员进行调配标准操作规程、溢出处理应急预案、个人安全防护及各细胞毒性药物的说明书等业务培训，并进行季度考核，保证配置人员熟练掌握各药物的用法用量、配伍禁忌等，及时发现错误医嘱，保证药物的配置质量。同时要求调配人员能够保证个人卫生，进入调配间时按标准流程更换拖鞋，穿连体防护衣，佩戴一次性防护帽、双层口罩、双层手套，加强安全防护。

2.3 混合调配方式

细胞毒性药物混合调配时必须严格遵守无菌技术及标准操作规程，加强环节管理。本院PIVAS混合调配方式及注意事项主要包括以下几点：(1)所有调配药物的工作均应在生物安全柜中执行。(2)调配前应使用75%乙醇溶液和纱布对生物安全柜四壁和台面进行擦拭。(3)调配前备齐所需物品(注射器、针头、溶媒)，减少物品频繁出入影响生物安全柜内气流。(4)药物溶解时，对不同的药物应采用不同的溶解方式：① 对无负压的粉针剂，调配人员应抽取适量溶媒，将针头刺入西林瓶内，并将溶媒小心缓慢注入瓶中，切勿用力推注，避免瓶内压力过大致使药液溢出。② 对有负压的粉针剂，调配人员抽取适量溶媒并将针头刺入药瓶内后，瓶内的负压可自行将溶媒吸入溶解，但需要控制好抽取的溶媒量[10]。对于安瓿瓶内的药液，抽取时需将针尖斜面朝下，才能将药液抽取完全。(5)当加药量较大时，尽量选用规格较大的注射器和合适的侧孔针头，避免因加药次数过多导致输液袋内产生胶塞。(6)药液全部加入后，应将药液袋内的空气排尽，避免因袋内压力过大导致药液渗漏。

2.4 成品输液的检查

对配置的细胞毒性药物成品输液，核对人员应检查调配人员有无签章；液体有无沉淀、浑浊、变色、异物等；对输液袋进行挤压观察是否存在漏液现象，尤其是加药处，核对合格后进行签章，标注配液时间，然后用高危药品专用避光塑料袋包装出仓。

3 调配后临床指导应用

3.1 成品输液稳定性

由于细胞毒性药物自身理化性质较为特殊，且毒副作用大，其成品输液的保存及输注显得尤为重要。这类药物溶解后稳定性较差，原则上应现配现用，其稳定性除受自身理化性质影响外，还受到储存环境如温度、光线的影响，因此成品输液即使不能现配现用，也应置于适宜环境中保存(如低温冷藏、避光等)，以避免疗效减弱或不良反应发生率增加[11-12]。同时，大多数细胞毒性药物对滴注时间都有一定要求，选择合适的输注时间可提高患儿耐受性、减少不良反应、有效确保临床治疗质量。本院PIVAS常用细胞毒性药物配置后成品输液的保存和输注要求详见表4。

表4 部分细胞毒性药物成品输液的保存和输注要求

3.2 输注装置

目前国内常规用于静脉滴注的输液器为聚氯乙烯(PVC)材质，研究表明，有些药物不能使用PVC材质类输液器，如紫杉醇，PVC类输液器中因含有邻苯二甲酸二酯(DEHP)，紫杉醇制备过程中所用到的表面活性剂和乙醇易导致DEHP释放进入药液中，造成药液浑浊进而诱发严重的不良反应[13]。同时也有文献表明铂类细胞毒性药物与铝制品易发生化学反应，产生黑色沉淀和气体，致使药物疗效降低等，因此在输注铂类药物时应避免使用铝制针头[14]。

3.3 联合用药输注顺序

在临床治疗中，细胞毒性药物常联合应用，其联合用药的输注顺序主要遵循以下原则：药物相互作用原则、细胞动力学原则、刺激性原则[15]。合理的联合用药顺序可表现出协同效应，增强药物治疗效果；不合理的顺序则会表现为拮抗效应，导致疗效减弱或毒副作用增大，甚至产生严重后果[13]。本院常用的细胞毒性药物联合给药顺序及原因见表5。

表5 部分细胞毒性药物联合给药顺序及原因

4 质量控制效果

本院PIVAS对工作过程中所出现的内差和外差进行登记，并每月定期召开质控会，针对出现的差错进行汇总讨论，并对质量控制实施过程中出现的问题提出进一步的整改措施。经实施质量控制5个月后，不合理医嘱(溶媒选择不当、溶媒用量及给药浓度不合理等)经与临床医师沟通，发生率降低趋势明显，由2019年8月的1.52%下降至12月的0.49%；成品输液质量问题(液体有异物、有沉淀、发生漏液等)由8月的0.81%下降至12月的0.20%；临床咨询电话(成品的保存、输注注意事项等)也逐月下降，由8月的1.42%下降至12月的0.59%，有效地保证了细胞毒性药物成品输液质量，促进了临床合理安全用药。本院PIVAS 2019年8月～12月细胞毒性药物质量控制情况见表6。

表6 本院PIVAS细胞毒性药物质量控制情况

5 讨论

PIVAS细胞毒性药物调配是临床恶性肿瘤治疗的一项重要工作，也是保障医疗质量和安全的关键岗位。细胞毒性药物的调配流程包括多个环节，任何一个环节出现差错即可直接导致毒副作用增加、药物疗效降低等。本院PIVAS根据细胞毒性药物静脉调配标准操作规程，从调配前质量控制、调配环节质量控制、调配后临床指导应用三个方面对细胞毒性药物调配进行全面质控管理，有效地控制了细胞毒性药物成品输液的质量，保证了本院静脉用细胞毒药物使用的合理性和安全性。但在细胞毒性药物质量控制实施过程中，发现本院PIVAS仍存在一些问题有待进一步解决：① 有些细胞毒性药物较难溶解，其最佳溶媒量有待进一步探讨。② 用于调配细胞毒性药物的生物安全柜每周进行一次沉降菌监测，缺乏动态实时监测。③ 成品输液的配送过程及送达时间未进行质量控制。在未来的工作中，本院PIVAS将继续优化质控指标，完善质控流程，为广大患儿用药安全提供强有力的保障。