短疗程高剂量PPI/阿莫西林含铋三联疗法根除幽门螺杆菌的临床价值

宋吉波，刘新枝

幽门螺杆菌（H.pylori）携带细胞毒素相关基因（CagA）、空泡毒素A等多种致病因子，H.pylori感染可对胃黏膜造成持续性损害，与消化不良、慢性萎缩性胃炎及肠上皮化、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴瘤（MALT）以及胃癌等多种胃部疾病的发生密切相关，根除H.pylori可有效地控制和治疗消化不良、慢性胃炎、消化性溃疡，减少由H.pylori感染引发的胃黏膜的萎缩和肠上皮化生，从而预防胃癌的发生。国内 H.pylori的感染率高达 41.7%～72.3%［1］，近年来由于H.pylori对克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑等常用抗生素的耐药率逐年增高，标准的三联疗法的根除率逐年降低，某些地区降至80%以下［2］。其他一些含铋或不含铋的四联疗法被推荐作为根除H.pylori的一线治疗或补救治疗，但其H.pylori根除率也常低于90%［3］。目前亟待解决的问题是开发根除H.pylori的新方案，以提高H.pylori的根除率。笔者通过提高质子泵抑制剂（PPI）的剂量，探讨高剂量PPI含铋三联疗法根除H.pylori的临床价值。

1 资料与方法

1．1研究对象选取2016年7月—2019年10月笔者所在医院确诊的H.pylori感染患者353例作为研究对象。确诊标准须满足下列之一：（1）C13尿素呼吸试验阳性；（2）胃镜活检快速尿素酶试验阳性；（3）组织病理学检查确诊；（4）单克隆抗体粪便抗原试验阳性。疑有下列消化道症状者，行结肠镜检查，排除结肠肿瘤及其器质性病变；所有患者均行胃镜检查和腹部CT检查，排除消化系统恶性肿瘤；消化性溃疡伴出血者不列为排除标准；对伴有严重的心、肝、肺、肾等其他系统病变者列为排除标准，妊娠和哺乳期患者列入标准。所有患者均为首次H.pylori根除治疗，首次治疗失败而需补救治疗者、阿莫西林过敏者不列为研究对象。所有入选对象均签署知情同意书，随机进入观察组和对照组。

1．2给药方案观察组给予高剂量PPI，选择药物包括：艾司奥美拉唑20 mg，4次/d；抗生素选用阿莫西林750 mg，4次/d；铋剂用枸橼酸铋钾110 mg，2次/d；疗程10 d。对照组为标准剂量PPI，艾司奥美拉唑 20 mg，2 次/d；阿莫西林 1000 mg，2 次/d；克拉霉素500 mg，2次/d；铋剂用枸橼酸铋钾110 mg，2次/d；疗程 14 d。

1．3观察指标两组患者开始根除H.pylori前均详细记录患者的临床表现，如腹痛、反酸、嗳气、腹胀、纳差等，并记录患者内镜表现。疗程结束1周内采用问卷的方式记录耐受性以及与治疗相关的不良反应，治疗结束后8周进行C13尿素呼吸试验或单克隆抗体粪便抗原试验，计算H.pylori根除率。

1．4统计学处理对两组患者的HP根除率进行完成方案分析 （per-protocol，PP）和意向处理分析（intention-to-treat，ITT）， 进行 PP分析时将由于药物不良反应及其他各种原因未能完成治疗者和失访者排除在外，进行ITT分析时所有进入试验的患者均计算在内不管其是否完成治疗。用SPSS 18.0统计软进行统计学分析，H.pylori根除率（%）表示，定量资料记录为（），采用t检验，计数资料以数量和百分比表示，比较采用方差分析χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

共有353例幽门螺杆菌感染患者被随机分为观察组和对照组，由于患者依从性差及在治疗过程中出现严重的不良反应如恶心、腹泻等，共有9例未能完成治疗，其中观察组3例，对照组6例。其中对照组172例，男74例，女98例；年龄 （46.46±11.36）岁；诊断为消化性溃疡41例，功能性消化不良99例，胃癌家族史13例，内镜活检病理示萎缩性胃炎伴肠上皮化生19例。对照组172例，男79例，女93例；年龄（47.74±12.06）岁。诊断消化性溃疡44例，功能性消化不良102例，胃癌家族史13例，内镜活检病理示萎缩性胃炎伴肠上皮化生19例。两组基线资料比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）。

2.1两组不良反应情况比较32例患者在治疗过程中出现与治疗相关的不良反应，最常见的不良反应包括恶心、腹部不适、口苦、腹泻、呕吐等，观察组不良反应的发生率是5.8%，对照组为12.8%，两组患者不良反应情况见表1。

2.2两组根除率比较观察组有3例未能完成治疗，对照组有6例示能完成治疗，两组患者依从性分别是98.29%和96.63%。观察组有158例幽门螺杆菌根除，对照组有139例幽门螺杆菌清，采用PP法计算两组患者幽门螺杆菌清除率分别为91.9%（95%CI；88.16～94.07）和 80.8%（95%CI；76.6～84.9）；采用ITT法计算两组患者幽门螺杆菌清除率分别为 90.2%（95%CI；86.35～92.97） 和 78.1%（95%CI；73.7～82.4），按两种统计方法计算幽门螺杆菌的清除率，观察组均高于对照组（P＜0.05）。

表1 两组与治疗相关的不良反应情况比较［例（%）］

3 讨论

H.pylor的根除受多种因素影响，其中胃内pH值和抗生素的敏感性是对幽门螺杆菌根除率影响最大的两个因素［4］，H.pylor的根除率与抑制胃酸的程度和时间密切相关，在胃内pH值＞6的情况下，幽门螺杆菌处于复制状态，容易被敏感的抗生素清除［5］。PPI在H.pylor清除治中的主要作用是抑制胃酸的分泌，提高胃内pH值，降低抗生素对H.pylor的最小抑菌浓度，并能提高抗生素的稳定性和在胃内的浓度，提高H.pylor的清除率。PPI的抑酸作用受肝内参与药物代谢的细胞色素P450同工酶CYP2C19基因多态性影响，在CYP2C19活性高的个体，由于PPI的降解导致其抑酸效果不足，应用标准剂量的PPI并不能确保胃内pH值能长时间维持在4以上，不管CYP2C19基因型如何，四倍剂量PPI可能有效地抑抑制胃酸的分泌，将胃内pH值维持在6.5以上［6-8］。一项来自台湾的研究表明，提高奥美拉唑的剂量，可将CYP2C19基因快代谢型患者H.pylor的根除率从53%提高至79%，认为增加PPI的剂量可克服代谢因素的影响，提高H.pylor根除率［9］。雷贝拉唑、艾司奥美拉唑，由于其主要不是为CYP2C19所降解，因而受CYP2C19基因多态性影响较小。有研究将雷贝拉唑的剂量提高为80 mg/d，H.pylor清除率可达95.3%，即便是补救治疗也可达 89.3%［9，10］。 任玲等采用含雷贝拉唑 20 mg，2次/d 二联疗法 14 d，H.pylor清除率可达 90.4%［11］。笔者采用四倍剂量PPI，旨在更好抑制胃酸的分泌，争取使胃内pH＞6，以提高H.pylor的根除率。

H.pylor对抗生素的耐药分为原发性耐药和继发性耐药，后者是指治疗失败后获得性耐药。目前，我国对H.pylor抗生素耐药率尚缺乏权威的系统报告，一项多中心研究显示H.pylor对甲硝唑、克拉霉素和阿莫西林的耐药率分别为75.65%，27.6%和2.7%［12］。由于氟喹诺酮类药在呼吸系统和泌尿系统的广泛应用，不少患者在清除H.pylor前就已经应用过这类药物，导致H.pylor对这类药物有较高的原发性耐药。欧洲过去10年H.pylor对左氧氟沙星耐药率增至 14.1%［13］。 在亚洲，H.pylor对左氧氟沙星的原发性药物率为32.5%［14］。在我国，由于喹诺酮类药应用更广泛，左氧氟沙星耐药率分别高达33.5%，远超国际推荐的经验性使用水平［15］，指南不推荐为一线用药［16］。克拉霉素+甲硝唑、甲硝唑+左氧氟沙量、克拉霉素+左氧氟沙星的双重耐药率分别达 37.2%、40.1%、32.0%［17］。不含铋的三联疗法和四联疗法以及指南推荐的序贯治疗、伴同治疗等复合疗法，由于增加了抗生素应用种类，虽然可在一定程度上提高H.pylor的根除率，但带来的问题是药物的不良反应增加，患者的依从性降低，而一旦治疗失败，会为增加继发抗生素耐药性，进而为再次治疗抗生素的选择带来困难［18，19］。 由于 H.pylor对阿莫西林原性药物率和继发性耐药率都很低，临床上将阿莫西林应用于H.pylor根除治疗，作为一种β内酰胺类抗生素，有效抑菌时间是其最重要的药效参数，其抗菌效果为时间依赖和pH值依赖［20］。通常情况下与克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙量等浓度依赖性抗生素一样，都是2次/d给药，但这种两次组药方案并没达到预期的效果，阿莫西林750 mg，4次/d给药，有效抑菌时间明显提高，可最大限度地发挥阿莫西林的抗菌效果［9］。

预先进行药物敏感试验，测定CYP2C19的基因型，进行个体化根除治疗，H.pylor的根除率可明显提高，患者依从性相对较高，不良反应少［21］。但H.pylor的培养和药物敏感试验和基因检测对实验室条件的要求比较高，检测时间长且费用高，对于首次治疗失败采取补救治疗帮助较大，不适用于广大基层医院对H.pylor的经验性治疗。该研究探讨一种改良型三联的根除H.pylor临床价值，目前指南推荐根除H.pylor的方案多为含铋或不含铋的四联法，二联疗法几近淘汰，但新近有学者认为，将胃内pH值提高至足够高，一种敏感抗生素即可有效地根除 H.pylor［9，22］，因此该研究放弃了耐药率颇高的甲硝唑和克拉霉素以及不良反应较大的四环素和呋喃唑酮，只选阿莫西林一种抗生素。疗程是决定H.pylor根除率的一个关键因素，特别是对那些传统的三联法，14 d疗程比10 d或7 d疗程更有效［23］。但对含铋四联治疗而言，将疗程减为10 d取得了与14 d疗程同样的临床效果［24］。由于疗程的缩短，减少药物相关的不良反应，提高患者依从性。该研究通过提高PPI的剂量、增加阿莫西林用药次数，采用含铋三联疗法，将疗程减至10 d，可将H.pylor的根除率提高至90%以上，达到满意的临床效果。尽管有5.8%患者发生与药物相关的不良反应，但这些不良反应相对较轻，98%的患者能完成治疗，患者依从性高。相对其他一些治疗方案，这种改良的采用短疗程高剂量PPI含铋三联疗法高效、安全，适合临床推广为H.pylor根除治疗的备选方案。

由于受实验室的条件及其他一些客观因素的影响，该研究仅从临床的角度对这种改良的三朕疗法与常规四联疗法进行对照研究，未能对受试对象胃内pH值进行检测，未进行药敏试验和CYP2C19的基因分型，研究结果缺少更多的、科学的、翔实的实验数据支持。这种高剂量PPI及阿莫西林对胃肠道功能、胃肠道激素及胃肠道微生态影响如何尚不得而知，在后续的研究中，将改善实验设计和完善相关试验数据，从而更客观、更科学地评价这一改良的三联疗法。