慢性阻塞性肺疾病患者IL-8、LTB4、PGE2水平及与肺功能受损严重程度的相关性*

李霞，荣庆娜，江丽娟，王欢

（廊坊市人民医院 呼吸科，河北 廊坊 065000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是以持续气流受限为主要特点的呼吸道疾病，死亡率较高[1]。COPD 常伴意识障碍、嗜睡等精神症状及咳嗽、哮喘等气道炎症反应，易引发肺源性心脏病、慢性呼吸衰竭等并发症，对患者生命健康构成极大威胁[2]。COPD 确切病因尚不清楚，普遍认为炎症细胞及其细胞因子在COPD 发生、发展中起重要作用[3]。白细胞介素-8（Interleukin 8,IL-8）是巨噬细胞和上皮细胞等分泌的细胞因子，除具有很强的促血管生成作用外还对炎症反应具有调节作用[4]。白三烯B4（leukotriene B4,LTB4）是一种由响应炎症介质的白细胞产生的白三烯类物质，与炎症反应密切相关[5]。前列腺素E2（prostaglandin E2,PGE2）是由花生四烯酸（arachidonic acid,AA）经环加氧酶（cyclooxygenase,COX）代谢产生的一种物质，具有扩张支气管和抑制炎症细胞的作用[6]。有研究发现IL-8、LTB4、PGE2 在COPD 患者中水平异常，但IL-8、LTB4、PGE2 与COPD病情相关性的研究较少[7-8]。因此本研究检测COPD 患者血清IL-8、LTB4、PGE2水平，探讨其与COPD 患者肺功能受损严重程度的相关性，为临床监测COPD 病情提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性选择2018年5月—2019年5月廊坊市人民医院收治的98 例急性期COPD 患者作为病例组，另取同期本院健康体检者50 例作为对照组。病例组男性61 例，女性37 例；年龄41 ～75 岁，平均（65.15±5.68）岁；根据第1 秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1% pred）对肺功能受损严重程度进行分级[9]： Ⅰ级（FEVl% pred ≥80%）24 例，Ⅱ级（50%～＜80%）29 例，Ⅲ级（30%～＜50%）26 例，Ⅳ级（FEVl% pred＜30%）19 例。对照组男性29 例，女性21 例；年龄42 ～77 岁，平均（66.38±5.19）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，批准号： 2015年科伦审第（59）号。

纳入标准： ①符合《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南（2018年）》[10]中急性期COPD 诊断标准；②无高血压及糖尿病史；③无内分泌、神经系统疾病；④自愿签署知情同意书。排除标准： ①合并凝血功能异常；②合并免疫系统疾病；③合并肿瘤血液病；④合并心、肝、肾功能异常。

1.2 主要仪器及试剂

肺功能检测仪（珠海天创仪器有限公司，型号： M289608），离心机（北京东迅天地医疗仪器有限公司，型号： PPT10-SS），IL-8 检测试剂盒（上海信裕生物科技有限公司），LTB4 检测试剂盒（上海博湖生物科技发展有限公司），PGE2 检测试剂盒（上海继锦化学科技有限公司）。

1.3 方法

两组患者入院后记录年龄、性别等一般资料，采用肺功能检测仪检测FEVl% pred。采集患者晨起空腹静脉血5 ml，3 000 r/min 离心10 min，分离血清。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清IL-8、LTB4、PGE2 水平，所有操作由专业人士严格按照试剂盒说明书进行。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验或方差分析，方差分析的两两比较用SNK-q法；相关性分析用Spearman 法；影响因素的分析采用多因素Logistic 回归分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清IL-8、LTB4、PGE2 水平

病例组与对照组血清IL-8、LTB4、PGE2 水平比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），病例组高于对照组。见表1。

表1 两组血清IL-8、LTB4、PGE2 水平比较（ng/L，±s）

表1 两组血清IL-8、LTB4、PGE2 水平比较（ng/L，±s）

组别 n IL-8 LTB4 PGE2对照组 50 10.05±3.17 129.71±30.89 61.25±5.38病例组 98 29.12±3.25 301.42±32.56 70.16±6.57 t 值 34.041 30.867 8.274 P 值 0.000 0.000 0.000

2.2 不同肺功能受损严重程度患者血清IL-8、LTB4、PGE2 水平

不同肺功能受损严重程度患者血清IL-8、LTB4、PGE2 水平比较，经方差分析，差异有统计学意义（P＜0.05）；进一步组间两两比较均差异有统计学意义（P＜0.05），Ⅳ级＞Ⅲ级＞Ⅱ级＞Ⅰ级。见表2。

2.3 COPD 患者血清IL-8、LTB4、PGE2 水平与肺功能受损严重程度的相关性

COPD 患者血清IL-8、LTB4、PGE2 水平与肺功能受损严重程度均呈正相关（rs=0.712、0.561、0.476，均P=0.000）。

表2 不同分级肺功能受损严重程度患者血清IL-8、LTB4、PGE2 水平比较 （ng/L，±s）

表2 不同分级肺功能受损严重程度患者血清IL-8、LTB4、PGE2 水平比较 （ng/L，±s）

注： ①与Ⅰ级比较，P ＜0.05；②与Ⅱ级比较，P ＜0.05；③与Ⅲ级比较，P ＜0.05。

分级 n IL-8 LTB4 PGE2Ⅰ级 24 16.75±4.32 196.17±41.22 61.19±3.43Ⅱ级 29 25.08±5.30① 253.59±52.07① 65.24±4.25①Ⅲ级 26 33.78±6.13①② 338.94±58.76①② 69.88±5.36①②Ⅳ级 19 42.28±7.41①②③ 450.26±65.52①②③ 73.91±5.99①②③F 值 79.560 88.810 29.580 P 值 0.000 0.000 0.000

2.4 COPD 的影响因素

以是否患有COPD 为因变量（是=1，否=0），以性别（男=1，女=0）、年龄、IL-8、LTB4、PGE2 为自变量。多因素Logistic 回归分析结果表明血清IL-8、LTB4、PGE2 是COPD 的危险因素（P＜0.05）。见表3。

表3 COPD 影响因素的多因素Logistic 回归分析参数

3 讨论

COPD 为一种进行性发展的慢性呼吸道疾病，病因尚不明确。以往研究报道，COPD 与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关[11]。炎症细胞及细胞因子广泛参与COPD 发病，其中IL-8、LTB4、PGE2 较为常见，其对COPD 发病具有较高的特异性，受到诸多学者及临床医师的广泛关注[12]。

IL-8 是趋化因子家族的一种细胞因子，由巨噬细胞和上皮细胞等分泌产生，可参与调节人类排卵、黄体形成、子宫内膜增殖等生理过程，以及子宫内膜异位症、自然流产等病理过程，还可通过结合趋化因子受体IL-8 受体α（IL8RA）和IL-8 受体β（IL8RB）对中性粒细胞产生细胞趋化作用，从而实现对炎症反应的调节作用[13]。相关研究发现，IL-8 在毛细支气管炎患儿血清中高表达且与病情相关[14]。本研究结果显示，病例组血清IL-8 水平高于对照组，COPD 患者血清IL-8 水平随肺功能受损严重程度加重而升高，且Spearman 相关性分析显示COPD 患者血清IL-8 水平与肺功能受损严重程度呈正相关。由此提示IL-8 在COPD 患者血清中高表达，并与COPD 发生及肺功能受损严重程度相关。分析其原因，COPD 病理基础是气道的慢性非特异性炎症，管壁以T 淋巴细胞浸润为主，管腔内以中性粒细胞聚集为主，IL-8 能够趋化T淋巴细胞、中性粒细胞等聚集到炎症部位，促使炎症介质大量释放，从而破坏肺组织结构，因此IL-8 在COPD 患者血清中高表达。

LTB4 是一种与炎症反应有关的白三烯类物质，由响应炎症介质的白细胞产生，可引起中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等炎症细胞趋化聚集，导致细胞因子分泌和免疫球蛋白E 合成，参与气道炎症反应。在中性粒细胞中，LTB4 也是一种强效化学诱导物，能够诱导形成活性氧和促进溶酶体中酶的释放[15]。有研究发现，COPD 患者呼出气冷凝液中的中性粒细胞趋化活性在LTB4 作用下增强[16]。本研究结果显示病例组血清LTB4 水平高于对照组，提示LTB4 在COPD患者血清中高表达；Spearman 相关性分析显示COPD患者血清LTB4 水平与肺功能受损严重程度呈正相关，提示血清LTB4 水平越高的COPD 患者其肺功能受损严重程度分级越高。

前列腺素（PG）是一类广泛分布于身体各组织和体液中有生理活性的不饱和脂肪酸。PG 与其特异性受体结合后可以介导细胞增殖、分化、凋亡等一系列细胞活动，并在调节心血管系统平衡、血小板聚集中发挥重要作用。此外PG 也可参与炎症反应[17]。PGE2 是由AA 经COX 代谢产生的一种物质，可抑制炎症细胞，保护支气管[18]。有研究发现，COPD 患者支气管上皮细胞培养上清液中PGE2 水平较健康体检者明显升高[19]，这在本研究中也得到了证实。本研究结果显示，PGE2 在COPD 患者血清中高表达，并与患者肺功能受损严重程度呈正相关。进一步采用多因素Logistic 回归分析COPD 影响因素，发现血清IL-8、LTB4、PGE2 是COPD 的危险因素。分析其原因可能为吸烟、职业粉尘、有害气体等导致机体肺部炎症细胞活化，释放IL-8、LTB4、PGE2 等细胞因子，而趋化和调控中性粒细胞，使中性粒细胞在气道内募集和激活，引发气道、肺实质、肺血管等部位产生慢性炎症，最终导致COPD 发生。

综上所述，IL-8、LTB4、PGE2 在COPD 患者血清中高表达，与COPD 发生及肺功能受损严重程度相关，有望成为预测COPD 发生、发展的指标之一。