曲美他嗪对稳定型心绞痛合并阵发性心房颤动患者疗效的研究

陈海燕，李 强，傅晓丹

(东莞市滨海湾中心医院心内科，广东 东莞 523900)

随着我国正步入老年化社会，冠心病及阵发性心房颤动(房颤)患者发病率呈逐年攀升[1-2]，同时冠心病合并阵发性房颤患者患病率也较高，且因患者冠状动脉存在狭窄，一旦发生阵发性房颤则快心室率会加重患者心绞痛症状。因此，急需探寻有效减轻冠心病合并阵发性房颤患者症状的治疗方案。曲美他嗪(trimetazidine，TMZ)在心肌缺血时通过改善心肌能量代谢及抗炎等作用能有效减轻心绞痛发作[3]，但TMZ在房颤中的研究报道较少，既往研究发现TMZ可延缓高血压病伴射血分数正常的心力衰竭患者左房重构[4]，而心房重构在房颤发生及进展中发挥了重要作用。因此，本研究重点观察TMZ对稳定型心绞痛合并阵发性房颤患者的疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2010年8月～2016年12月在我院住院或门诊的稳定型心绞痛伴阵发性房颤患者320例为研究对象，年龄37～68岁，均符合稳定型心绞痛和阵发性房颤的诊断标准，排除高血压病3级，不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、急性左心衰、肥厚型心肌病、扩张型心肌病、心脏瓣膜病、严重肝肾功能不全、甲状腺功能亢进等疾病。320例患者随机分为采用常规治疗的对照组160例，男82例，女78例；在常规治疗基础上加用TMZ治疗的治疗组160例，男79例，女81例。两组病例分布差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法：对照组中使用β受体阻滞剂控制心率及控制血压(富马酸比索洛尔5 mg，1次/d,研究期间均服用)，部分血压较高患者加用CCB控制血压(苯磺酸氨氯地平片5 mg,1次/d,研究期间均服用)、阿托伐他汀调脂(20 mg,1次/d,研究期间均服用)、拜阿司匹林抗血小板聚集(100 mg,1次/d,研究期间均服用)。如果患者CHA2DAS2VASC评分在2或以上则将拜阿司匹林更换为华法林(INR控制在2～3之间)抗凝治疗。TMZ治疗组在相同美托洛尔及CCB的剂量及用药周期基础上加用TMZ 20 mg/次，3次/d。两组观察时间为12个月，随访过程中对照组9例(5女，4男)患者退出本研究，治疗组13例患者(6男，7女)退出本研究。

1.3研究方法

1.3.1试验设计：本研究为单中心研究，研究者遵循临床研究伦理学规范，入组患者签署知情同意书。该研究观察期为12个月，在研究的最初2周内患者继续服用原来药物，目的是在此期间评估病情的稳定性。后续随访期间，分别在第6个月及第12个月时检测相应观察指标。

1.3.2心绞痛的评估：分别记录治疗前、治疗后6个月及治疗后12个月时各组住院或门诊患者的心绞痛持续时间及每月发作频次，通过向入组患者发放预先设计好的“心绞痛简易评估表”进行记录。

1.3.3心脏彩超指标检测：通过M型超声测量患者左心房舒张末内径(LAEDD)、左心室射血分数(LVEF)、左心室后壁厚度等。

1.3.4心房颤动频次及负荷评估：分别于研究的第6个月及第12个月行24 h 动态心电图检测(分别在观察的这2个月内各做4次动态心电图)，分别计算房颤发作频率及房颤负荷(房颤负荷定义为：24 h内房颤发作持续时间百分比)。

2 结果

2.1两组患者心绞痛情况比较：同对照组相比，治疗6个月后治疗组中患者心绞痛每月发作频次显著减少，差异有统计学意义(P=0.014，P<0.05)；每次心绞痛持续时间有所缩短，但差异无统计学意义(P=0.095，P>0.05)。而治疗12个月后治疗组中患者心绞痛持续时间(5 min vs. 3 min)及每月发作频次均显著减少(2.5次/月vs. 2.1次/月)，差异均有统计学意义(P=0.031，P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后心绞痛发作频次及持续时间变化

2.2两组患者心脏超声指标比较：同对照组相比，治疗6个月后治疗组中患者LAEDD有所缩短，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12个月后治疗组中患者的LAEDD显著缩短(36.81±1.07 mm vs. 34.35±1.09 mm),差异有统计学意义(P=0.027，P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后心脏超声指标LAEDD比较

2.3两组患者房颤发作频率及房颤负荷的比较:同对照组相比，治疗6个月后治疗组中患者房颤每月发作频率及房颤负荷有所降低，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12个月后治疗组中患者的房颤每月发作频率(1.5次/月 vs. 0.9次/月)及房颤负荷(1.1 h/24 h vs. 0.7 h/24 h)均显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后房颤发作频率及房颤负荷变化

3 讨论

冠心病患者合并阵发性心房颤动者众多且危害严重，既往多项研究证实：冠心病并发阵发性房颤患者比例较高[5]，我国老年冠心病患者并发阵发性房颤的比例高达20.9%[6]。房颤与冠心病互为风险因素，房颤显著增加冠心病患者心血管事件及死亡风险[7]。稳定型心绞痛合并阵发性房颤患者内科药物治疗仍然是主要的方法，但药物治疗的效果依然不理想，因此迫切需要优化冠心病合并阵发性房颤患者的药物治疗方案。

既往研究发现：心房重构是房颤形成及维持的主要机制[8-9]，因而抑制心房重构是房颤防治的重要方法。本研究发现：TMZ可通过减少心绞痛发作频率及持续时间、抑制心房重构及减轻房颤负荷，从而提高稳定型心绞痛合并阵发性心房颤动患者的疗效；TMZ治疗组左心房舒张末内径显著缩短，提示TMZ能够在美托洛尔等控制房颤心室率及改善心脏功能药物的基础上进一步减小LAEDD。既往大量基础及临床研究均显示，左心房增大即是心房颤动的易发因素，也是心房颤动的结果，两者互为恶性循环，因此抑制左心房重构有利于减轻房颤负荷。

心脏是富含线粒体的高耗能器官[10]，对能量需求较大，心房颤动时心房率可高达300次/min以上，因此房颤期间心脏耗能显著增加。TMZ作用于线粒体代谢关键酶[11]，通过减少ATP的消耗，在心肌缺氧或缺血情况下通过改善心肌能量代谢，从而维持离子泵的正常功能，进而维持细胞内环境的稳定。因而TMZ可能通过改善心房肌能量代谢，从而抑制心房肌重构，进而减少房颤发作频次及房颤负荷。此外，心绞痛发作时疼痛及患者过度紧张势必引起交感神经兴奋，从而加重心房重构。TMZ可能通过减少心绞痛发作频次及持续时间，从而抑制交感神经过度激活，从而改善心房重构。自噬在心房重构过程中发挥着重要作用，最近研究证实TMZ可通过促进自噬流进而减轻心肌缺氧性损[12]，TMZ是否通过促进自噬流改善心房重构值有待进一步研究。