亚太地区经导管瓣膜置换术治疗瓣膜性心脏病的经验和技术进展

郑晓宇

(南宁市第一人民医院，广西南宁市 530021)

【提要】 随着经导管瓣膜置换术用于瓣膜性心脏病技术的迅速发展，其适用领域也在不断扩大，经导管主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣置换技术在西方国家已经取得巨大进展，但在亚洲国家经导管瓣膜置换术的进展却非常缓慢，适用领域也较窄，仅限于经导管主动脉瓣置换术。这主要与涉及的设备价格昂贵、需要经过专门培训的医务人员以及缺乏专门的心脏团队有关。此外，由于亚洲人群的解剖学结构特征，例如较小的主动脉和外周血管大小，二尖瓣、主动脉瓣病变率高，狭窄的主动脉瓣小叶的高钙负荷，冠状动脉口狭窄和风湿性心脏病的患病率高等，这些原因可能引起人们对经导管瓣膜置换术可行性、手术并发症、植入瓣膜的耐用性和长期预后的担忧。亚太地区的医疗界和制造商都在致力于解决这一尚未满足的临床需求。

目前，美国每年行经导管主动脉瓣膜置换术(transcatheter aortic valve replacement，TAVR)者已超过24 000例[1-2]，在欧美国家经导管瓣膜置换术用于治疗瓣膜性心脏病(valvular heart disease，VHD)的适用领域正在不断扩大，接受TAVR的患者持续增长，TAVR已成为一种广泛使用的标准化手术。虽然经导管二尖瓣修复和置换技术呈发展趋势，但经导管三尖瓣修复或置换仍处于初步阶段[3]。早期临床经验报告了TAVR的有效性和安全性，并有望获得初步的临床结果[4]。这些治疗方式为老年人和高风险患者提供了治疗机会。但在亚洲，这种治疗的应用进展一直很缓慢，原因可能是设备成本高、需要进行专门的培训、缺少专门的心脏手术团队和机构。此外还应考虑亚洲人群解剖学上主动脉和外周血管口径较小、二尖瓣和主动脉瓣患病率高、狭窄主动脉瓣钙化发生率高、冠状动脉口狭窄和风湿性心脏病发生率高等特点。近年来由于医疗保健的改善，亚洲人口的预期寿命增加，心血管疾病发病率也有所提高[5-7]。在这种情况下，亚太地区采取了不同的应对策略，日本、新加坡和韩国等地正在逐步接受欧美国家开发的瓣膜系统，中国则更倾向于自主设计和研发适用于亚洲患者特殊解剖结构的TAVR设备。本文对目前可用于经导管瓣膜介入治疗的瓣膜系统概况，以及亚太地区的临床应用经验进行综述，旨在深入了解亚太地区经导管瓣膜置换术治疗瓣膜性心脏病的技术现状，尤其关注针对亚太人群设计或制造的新型瓣膜设备及技术发展。

1 VHD的流行病学特征

在过去的几十年中，风湿性VHD的发病率一直在稳步下降，而缺血性和退行性心血管疾病的发病率正急剧增加[8]。但是，风湿性VHD仍然很普遍，其引起的特殊病理学改变及钙化的瓣叶给TAVR带来了一定的困难。已有研究报道了对风湿性VHD患者实施TAVR的可行性依据[9]。此外，欧美国家设计的瓣膜仍无法解决风湿性VHD引起严重的主动脉瓣关闭不全，而在这方面中国专门就此开发出的瓣膜系统显示出令人满意的效果[10]。

2 亚洲人种的人体解剖学特征

研究发现，与欧美国家人种相比较，亚洲人种的平均体表面积比欧美国家人种小，亚洲人的动脉平均直径比欧美人小1～2 mm，股总动脉平均直径也小0.5～1 mm[11]。在国际亚洲TAVR注册中心的数据证实了亚洲人更适合较小的体表面积、较小的瓣环尺寸和较低的冠状动脉开口的人工瓣膜[12-14]。还有研究[15]发现中国人二叶式主动脉瓣(bicuspid aortic valve，BAV)的患病率极高(47.5%)，且具有更大的主动脉夹角，瓣膜钙化发生率较高。如果直接引用欧美国家的瓣膜系统可能会增加并发症，因此设计适合本地人群的瓣膜系统非常重要。而日本人群中的主动脉窦管交界处的尺寸更小，冠状动脉口位置也更低[13]，这可能会增加TAVR期间冠状动脉阻塞的风险。这些亚洲人群的特殊解剖学特征也给人工瓣膜系统的研发设计带来了特殊的要求。

3 亚太地区经导管瓣膜介入治疗的现状

随着心血管疾病死亡率的降低，退化性瓣膜疾病的发病率正急剧增加[5，7-8]。中国进行了约1 000例TAVR病例(0.7例/百万居民)，日本进行了5 000例TAVR病例(40例/百万居民)，新加坡、韩国为10～16例/百万居民[16]。目前在亚洲约有257个心脏中心施行TAVR[16]，大多数都是设有心脏外科手术的大型医院。定期召开国际学术交流会议和专门的教育培训项目对导管瓣膜介入的发展起着重要的推动作用[16]。

4 经导管瓣膜介入治疗的亚太地区经验

目前已经开发出5种中国产和1种印度产经导管主动脉瓣膜(VenusA、J-Valve、VitaFlow、Venibri、TaurusOne和MyVal)。有两种瓣膜(二尖瓣环扎环导管系统和AccuFit)应用于二尖瓣修补或更换，仅有1种瓣膜可用于经导管肺动脉瓣置换(Venus P)。

4.1 经导管主动脉瓣置换术 2009年新加坡进行了亚洲首例经股动脉植入主动脉球囊扩张，成功治疗了一名患有严重症状性的主动脉瓣狭窄(aortic valve stenosis，AS)且具有高手术风险的77岁男性患者[17]。1年后进行了亚洲首例经导管主动脉瓣置换术，成功治疗了1例有严重AS和周围动脉疾病的79岁妇女，并且在术后3个月的随访中该患者获得了明显临床改善和令人满意的血流动力学结果[18]。目前亚太地区约有257家机构开展TAVR，其中日本约有137家机构开展TAVR。

4.1.1 VenusA 自2010年TAVR技术进入中国以来，国产经导管心脏瓣膜及相关器械的发展愈发成熟并不断创新。杭州启明医疗器械有限公司研发的 VenusA-Valve于2017年4月获中国食品药品监督管理局批准上市，标志着我国心脏瓣膜病介入治疗进入新时代。目前，我国80余家心脏中心已经常规开展TAVR治疗主动脉瓣疾病患者，其中绝大多数手术使用VenusA-Valve。全国已成功植入1 000余例VenusA-Valve，效果良好。在BAV高发的中国，行TAVR患者使用国产瓣膜VenusA-Valve可提供更多的治疗机会与选择[19]。有报道[20]在101例接受了VenusA-Valve植入的患者中，装置成功率为84.2%，30 d和2年的死亡率分别为5.3%和10.8%；30 d心肌梗死、中风、血管并发症和起搏器植入率分别为2.5%、1.3%、6.2%和18.8%。一项针对54例患者的单中心观察性研究比较了VenusA-Valve与CoreValve的成功率，分别为85.2%和81.5%[21]，两组的主要围术期并发症均相似，起搏器植入率在ValveA组中较低(7.4%vs. 30.7%；P=0.03)。一项研究[22]比较了TAVR中238例植入VenusA-Valve与134例植入进口瓣膜(CoreValve 43例、Lotus 33例、SAPIEN XT 21例、SAPIEN 37例)治疗重度AS患者的术中操作、术后临床结果及血流动力学变化情况等，结果发现成功植入瓣膜后，两组患者的血流动力学均明显改善，最大跨瓣流速中位数(四分位数间距)分别为2.30(0.60)、2.50(0.62)m/s，差异有统计学意义(P=0.003)，术后30 d及1年两组间全因死亡率差异无统计学意义(30 d：5.9%vs. 1.9%，P=0.086；1 年：8.4%vs. 5.8%，P=0.307)。患者术后症状均有所缓解，手术相关并发症发生率低，生活质量大幅度改善。因此，VenusA-Valve用于TAVR治疗重度AS患者是可行、安全、有效的，其在BAV高发的中国患者行TAVR时有良好的表现。

4.1.2 Venibri瓣膜 Venibri瓣膜[23](中国杭州启明医疗器械有限公司)是采用预装载“干膜”技术的经导管主动脉瓣膜。该瓣膜采用独特的“干膜”处理技术使瓣叶更薄、更牢固，输送系统为18F；而且该“干膜”处理工艺实现了瓣膜可预装至输送系统内出厂，随时可用，无需术前安装，缩短了手术时间。截至2017年，全球已完成17例(印度5例、中国7例、阿根廷5例)。Venibri瓣膜的临床研究结果显示，手术成功率达到100%(n=17)，术后30 d和1年的死亡率分别为5.88%(n=1)和17.65%(n=3)，起搏器植入率11.76%(n=2)，轻度瓣周漏发生率5.88%(n=1)，血管并发症发生率5.88%(n=1)，血液透析率5.88%，卒中发生率为0。另外，第二代产品Venibri II在保留预装载和干膜技术的特点上，采用了新型的结构设计，目前处于研究阶段。

4.1.3 J-Valve J-Valve(苏州成杰医疗科技公司)是目前唯一获得中国食品药品监督管理局批准治疗主动脉瓣膜反流与狭窄双适应证的人工心脏瓣膜。J-Valve拥有主动脉窦定位件设计，定位快捷精准，镍钛合金支架搭载天然猪主动脉瓣瓣膜，增加其耐久性。目前在中国临床应用J-Valve的心脏中心超过90家，并且还在持续增加，目前临床累计已植入800余例，并成功应用于低冠脉开口、严重狭窄、BAV、瓷化主动脉、横位心等难度较高的病例中。该瓣膜在主动脉瓣关闭不全患者中应用，术后低钙负荷、三尖瓣解剖结构良好，短期随访和1年随访预后均良好[24]。进一步的研究表明，J-Valve同样适用于严重的AS患者。但是，也有报道在AS中应用J-Valve失败率和不良反应发生率较高[10，25]。相比而言，J-Valve植入术后30 d死亡率和一年全因死亡率均为4.8%，而安装永久起搏器率为2.3%～4.8%[10，24-25]。最近，有文献报道了1例低位冠状动脉口成功植入J-Valve的手术病例，这表明这类患者具有使用J-Valve的潜在适应证[26]。

4.1.4 VitaFlow VitaFlow为经导管主动脉瓣膜系统(上海微创心通医疗科技有限公司)，是一种自膨胀式支架，由牛心包瓣叶和涤纶树脂内外裙边组成。其低密度、大孔格设计使冠脉阻塞的风险降低，且能够为冠状动脉的通过留有充足的备用空间，保证了瓣膜释放过程中的同轴性，内外裙设计可有效降低术后瓣周漏发生，密封效果更佳。第二代可定位VitaFlow II主动脉瓣膜可回收系统将在一项欧洲试验计划中招募150名来自8个国家/地区的患者进行进一步研究，其具有精准释放、容易操控等特点，针对中国老年患者股动脉较细的特点，设置内联导管鞘，实现一体化穿刺功能，可减少动脉创口，小规模瓣膜适应16F小型输送外径。

4.1.5 TaurusOne TaurusOne(苏州沛嘉医疗科技有限公司)瓣膜是一款牛心包瓣膜，是采用外裙边设计的用于TAVR的瓣膜，可以有效预防瓣周漏。TaurusOne与北京阜外医院、四川大学华西医院、浙江大学医学院附属二院等6家中心开展多中心确认性临床试验，并已完成该项研究，预计于2020年获证并推向市场。

4.1.6 MyVal MyVal(印度医疗技术制造商梅里尔生命科学公司)是可膨胀的球囊，采用混合蜂窝设计。

4.2 经导管二尖瓣介入

4.2.1 经导管二尖瓣修复 MitraClip目前已在亚太地区使用，但手术数量明显少于欧美国家。MitraClip亚太注册中心回顾性分析了2011～2014年在澳大利亚、中国、印度尼西亚、马来西亚和新加坡的8个中心使用MitraClip治疗的患者数据[27]，成功率为 93.7%，功能性和退化性二尖瓣关闭不全的急性手术成功率分别高达95.5%和92.0%，30 d死亡率分别为4.5%和6.7%[28]。这些结果证实了MitraClip在亚太地区人群中的可行性和安全性。在日本，一项前瞻性中心AVJ-514应用试验在2017年获得了MitraClip的使用批准[29]。在这项研究中，功能性(46.7%)或变性(53.3%)≥3 MR的30例患者中，手术成功率为86.7%，术后30 d的随访中未观察到重大不良事件，仅10%的患者经历了严重的出血并发症。中国台湾的一项研究[30]报告了与文献[29]相似的结果。 二尖瓣环扎带导管系统已在动物中进行了带环环状环扎导管系统的植入手术和临床前测试[31]，潜在的安全问题包括三尖瓣和传导系统损伤、心肌糜烂、冠状窦穿孔、心包积液和冠状动脉闭塞等[32]。ValveClamp(上海捍宇医疗科技有限公司)是用于治疗二尖瓣关闭不全的边缘对边缘修复系统，可经心尖或外周动脉途径引入，经验仅限于临床前和动物植入研究。

4.2.2 经导管二尖瓣置换 在亚洲，关于经导管二尖瓣置换术的数据非常少。AccuFit(中国中医药科技公司，天津)是一种自我扩展的经心尖型二尖瓣假体[33]，目前仅限于动物研究和模型研究。迄今为止，欧美国家的二尖瓣置换系统尚未在亚洲地区使用。

4.3 经导管三尖瓣介入 在亚太地区，经导管三尖瓣介入治疗尚处于初期探索阶段。2018年报道了亚洲首例植入MitraClip治疗一位复发性右心衰竭的80岁男性病例，该患者心肌梗死，曾经历冠状动脉搭桥手术并安装永久起搏器，超声心动图显示右心室扩张，收缩功能受损(三尖瓣环平面收缩偏移10 mm)、三尖瓣环扩张(中隔外侧直径4 cm)和功能性三尖瓣关闭不全，植入MitraClip后1个月的随访中，该患者心功能有所改善[34]。据报道，既往MitraClip主要在欧美白人中使用，右心结构因种族不同而存在种族差异[35]，上述病例显示了MitraClip在中国患者中适用的潜在可行性、安全性和有效性。关于经导管三尖瓣置换手术，在最近一项动物实验研究中评估了假体(Lux-Valve)，但尚未发布临床数据。

4.4 经导管肺动脉瓣介入 VenusP(中国杭州启明医疗器械有限公司)是一种新型的经导管自扩张式肺动脉瓣系统，目前已有研究报道了在亚洲人群中使用VenusP的初步临床经验[36]：5例右心室流出道术后慢性重度肺反流患者经导管静脉VenusP瓣膜植入术，并对法洛四联症进行流出道修补。在这些病例中，患者心功能较术前有所改善，并且术后3个月通过超声心动图随访评估了3例患者的右心室容量，结果发现所有患者的右心室容量均已恢复正常。VenusP经导管肺动脉瓣膜是一种自膨胀式瓣膜装置，其两侧为喇叭口设计，使手术过程无需预先置入支架固定。适用瓣环内径为16～32 mm，可为因手术引发慢性严重肺动脉瓣反流患者的右心室流出道提供出色的肺动脉瓣功能，尤其适用于肺动脉瓣及右室流出道反流的患者。

随着亚洲人口预期寿命的延长和社会经济状况的改善，亚太地区经导管瓣膜介入治疗的适用领域正在逐步扩大。但由于亚洲人群的特殊解剖学特征，也给人工瓣膜系统的设计提出了特殊的要求，设计开发针对本地人群的瓣膜系统非常重要，可以推动TAVR在亚太地区的广泛使用，使更多患者受益。