鼻咽部大细胞神经内分泌癌的临床病理观察及文献分析

刘运荣 袁丽钧 叶 俭 党裔武*

(1 广西医科大学第一附属医院病理科，广西南宁市 530021；2 中国人民解放军联勤保障部队第九二三医院病理科，广西南宁市 530021)

大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma,LCNEC)常发生于肺部，而国内外对于鼻咽部LCNEC的临床报道不多。为提高对该病的认识，本文报道1例鼻咽部LCNEC病例，并结合文献进行讨论。

1 资料与方法

1.1 临床资料 患者男性，69岁，因“发现左颈部肿物2月余，左侧听力下降2周”入院。查体：左侧上颈部及左颌下可触及多个肿大淋巴结，最大者达6 cm×3 cm，质中，局部融合成团，边界欠清，活动度差，触痛。MRI检查：鼻咽部软组织影增厚，以左侧为甚，左侧圆枕呈软组织肿块向咽腔内突起，增强扫描检查不均匀并呈轻至中度强化；咽腔狭窄，左侧腭帆张肌、腭帆提肌、翼外肌受累，左侧长头肌受压变扁，增强扫描轻度强化；颈部可见多发肿大淋巴结影，较大者位于ⅠB～ⅡA区，大小约为5.4 cm×4.6 cm，信号不均匀，其内可见大面积长T1、长T2液化坏死区。印象：鼻咽部占位并周围结构侵犯，颈部多发淋巴结肿大，考虑为鼻咽癌的可能性较大。

1.2 方法 标本经4%中性甲醛固定，常规脱水、石蜡包埋，苏木精—伊红染色及免疫组化。免疫采用EnVision两步法：一抗CK、CK5/6、CK7、P40、P63、SyN、CgA、NSE、CD56、TTF-1、P53、Ki-67；一抗、二抗、CBS、PBS及DAB。显色剂均购于北京中杉金桥生物技术有限公司。原位杂交EBERS、Insitu H2000原位杂交仪及EBER探针试剂盒购于泰普生物科学(中国)有限公司。

2 病理检查结果

2.1 巨检 为一块灰白色组织，大小为0.5 cm×0.4 cm×0.3 cm。

2.2 镜检 瘤细胞排列成器官样、巢状、菊形团，巢团中央粉刺状坏死；局部上皮内Paget样浸润。瘤细胞体积较大，胞浆中等量，核染色质较粗糙；核仁明显，呈单个或多个，嗜双色性；核分裂象易见，约为20个/10 HPF。经首都医科大学同仁医院病理科刘红刚教授会诊：(鼻咽部)神经内分泌癌，形态倾向LCNEC。本病例罕见，请结合临床除外转移性可能。

2.3 诊断 病理诊断：(鼻咽部)神经内分泌癌，符合LCNEC。免疫组化：CK(+)(图1)、CK5/6(-)，CK7(-)，P63(-)，P40(-)，SyN(+)(图2)，NSE(+)，CgA(-)，TTF-1(+)(图3)，P53(+)，Ki-67(图4)阳性率约95%。 原位杂交：EBER(-)。

图1 CK胞浆颗粒状表达，与上皮对比明显(IHC 10×)。

图2 SyN具有良好的敏感度和特异度(IHC 10×)。

图3 TTF-1强弱不等(IHC 20×)。

图4 Ki-67高增殖指数(IHC 10×)。

3 讨 论

3.1 临床特点 根据本例资料及文献报道，归纳LCNEC的临床特点如下：(1) LCNEC好发于男性，年龄在40～75岁，发生于肺部者与大量吸烟有显著相关性[1]，而头颈部病变并没有这个特点[2]。(2)以鼻塞、鼻出血、头痛等症状为主，受累部位不同则可能有异[3]。(3)影像学可显示病变及范围，鼻内镜检查见淡红、灰白或暗红色肿物[4]。

3.2 组织学特征 LCNEC是一种高级别癌，具有神经内分泌分化特征[5]。瘤细胞中到大，胞浆量中等，呈器官样、巢状、菊形团排列[6]；核染色质粗块状或椒盐样，常见单个显著的核仁；粉刺状坏死易见；高核分裂象，大于10个/2 mm2(10 HPF)。

3.3 免疫表型 神经内分泌标记SyN、CgA、NSE、CD56中，至少一种阳性。SyN特异度和敏感度比较好，CD56最差[7]，NSE比CD56稍好[8]。CK-pan常为核旁或点状阳性[9]。50%的LCNEC表达TTF-1[10]，不能以此判断其组织来源。其他标记如calretinin、CK5/6、CK20、EBER为阴性[11-12]。

3.4 鉴别诊断

3.4.1 嗅神经母细胞瘤 这是一种源于鼻腔鼻窦嗅上皮的恶性神经外胚层肿瘤，与LCNEC较相似。分化好的肿瘤细胞以小圆、梭形为特点，多呈分叶状、条索状，有丰富的血管纤维间质间隔，可见Homer-Wright型假菊形团或Flexner-Wintersteiner型真菊形团；神经内分泌标记阳性；S-100特征性地只表达肿瘤小叶周围的支持细胞；ASCL1是一个神经内分泌分化的管控基因，在LCNEC中常表达，对鉴别诊断有一定作用[13]。 CK、 EMA通常为阴性，除非伴上皮分化。

3.4.2 非角化性癌 未分化型是鼻咽部中常见的类型，典型的为合体细胞样，细胞界限不清，泡状核，核仁嗜酸性；神经内分泌标记可阳性，但CK5/6、P40常弥漫强阳性，EBERS阳性。

3.4.3 未分化癌 瘤细胞巢状，泡状核，染色质分布不均匀，核仁明显，胞浆少，嗜碱性。通常只表达CK-pan，可表达神经内分泌标记。P16在LCNEC阳性，P63弱阳性，而未分化癌阴性。

3.4.4 小细胞癌 两者免疫表型相同，主要区别在于形态。SCC瘤细胞通常小于三个静止淋巴细胞，细胞核圆形、卵圆形，胞浆少；核染色质细腻、细颗粒状，核分裂象高。

3.4.5 横纹肌肉瘤 形态可与LCNEC重叠，肌源性标记阳性，如Myogenin、MyoD1。

3.4.6 淋巴瘤 可用系列淋巴细胞标记进行鉴别。

3.4.7 尤文氏肉瘤/PENT肿瘤 由单一温和小圆细胞构成，染色质细腻，胞浆透亮、嗜酸、稀少。CD99特征性的细胞膜阳性，Vimentin、NSE呈阳性，偶表达CK,必要时可行分子检测。

3.4.8 转移性LCNEC 鉴别较为困难，需要结合患者临床表现等。

多数患者头颈部LCNEC确诊时处于进展期或者晚期，治疗一般以放化疗为主[14]，手术为辅。其发病率低、侵袭性强、复发率高、预后极差，5年生存率在13%～57%，其复发率为50%[15]。综上所述，鼻咽部LCNEC罕见，病理分类、相关治疗及预后仍需更多总结、研究和探讨。