UDCA治疗PBC临床疗效分析

赵素斌，张小芳，李守霞，胡永军，付彩文，崔庆丰，赵建红，张子龙

(1.河北工程大学附属医院，河北 邯郸 056029；2.邯郸市中心医院，河北 邯郸 056001；3.涉县医院，河北 邯郸 056400)

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一种多见于中老年女性的慢性胆汁淤积性肝病，男女发病比例为1∶8；以肝内小胆管进行性、非化脓性、破坏性并伴门脉炎症性改变，肝纤维化和肝硬化及血清中出现高滴度抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody，AMA)为特征[1-2]。熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)是目前美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于治疗PBC的一线药物，但约40%的PBC患者对UDCA应答不佳，且预后较差，生化应答不佳是PBC患者死亡或肝移植的独立危险因素[3]。因此，及早识别生化应答不佳的PBC患者并指导下一步治疗非常重要。我们探讨了UDCA治疗PBC的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017-01—2018-01月间就诊于邯郸市中心医院的PBC患者60例，临床分期：Ⅱ期18例，Ⅲ期26例，Ⅳ期16例；其中男13例，女47例；年龄28～68岁，平均(45.7±9.1)岁。患者均符合2009年美国肝病学会发布的PBC诊治指南中的诊断标准[4]：①自身免疫性肝病指标：血清AMA或AMA-M2亚型阳性；②生物化学指标：碱性磷酸酶(ALP)升高；③病理学指标：肝活组织检查出现非化脓性胆管炎和肝内小胆管破坏表现。以上3项中符合2项者即可确诊。疾病分期标准：I期为肝功能正常无症状期；Ⅱ期为肝功能异常无症状期；Ⅲ期为肝功能异常有症状期；Ⅳ期为肝硬化期[5]。

该研究通过医院伦理学委员会批准，患者及家属均知情并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

60例PBC患者均自确诊之日起口服德国Falk药厂生产的UDCA(规格：250 mg/粒，进口批文号：H20050181)，13～15mg·kg-1·d-1，3次·d-1，剂量调整可根据生化验指标及临床症状体征按照上限下限剂量调整，生化检验指标正常后，可按13 mg·kg-1·d-1、2次·d-1长期服用，连续规律治疗1年。根据PBC巴塞罗那和巴黎标准评价生化应答[6-7]。

1.2.2 辅助检查

UDCA治疗1年前、后常规检测血液生化指标ALP、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、总胆红素(TBIL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)。60例PBC患者实验室自身肝病抗体检查：抗着丝点抗体阳性患者23例；抗核点型抗体7例；抗核膜型抗体阳性21例；抗gp210抗体阳性19例；抗Sp100抗体5例；AMA-M2阳性36例。

1.2.3 临床症状

黄疸27例，乏力32例，瘙痒29例。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 生化指标检测结果

UDCA治疗1年后ALT、AST、γ-GT、ALP及TBIL较治疗前均明显降低(P<0.05)(表1)。

表1 UDCA治疗前后生化指标比较

2.2 生化应答结果

UDCA治疗1年后，2种评价方法生化应答结果差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。

表2 巴塞罗那标准与巴黎标准评价生化应答结果比较 n(%)

3 讨 论

PBC是一种相对少见的、隐匿进展的胆汁淤积性肝病，诊断为PBC时往往胆管已进行性破坏、消失，甚至已发展成肝硬化。近年来，确诊的PBC患者不断增加[8]。有报道东方人群中无症状PBC患者数量远超目前估测值，且中国PBC发病率和死亡率均高于其它地区[9]。UDCA是目前唯一被FDA批准用于治疗PBC的一线药物，在PBC早期应用UDCA治疗可明显改善患者肝功能指标，降低发展为肝硬化机率，退黄作用显著，但改善皮肤瘙痒和乏力作用欠佳。约40%的PBC患者对UDCA应答不佳，且预后较差。早期诊断且UDCA应答良好的患者其生存率与健康人群相似，而应答不佳者的远期生存率则显著低于健康对照人群，生化应答不佳为PBC患者死亡或肝移植的独立危险因素。

本研究中，我们按疾病分期分为四期，采用自身前后对照的研究方法，观察应用UDCA治疗1年前后不同分期患者的生化指标变化。UDCA治疗1年后，ALT、AST、γ-GT、ALP和TBIL均明显改善，多数患者肝功能指标恢复正常，尤以Ⅱ期患者最为显著，提示早期PBC患者坚持规律治疗、定期复查，可取得较好疗效和预后。Corpechot等[10]研究发现PBC患者的ALP 降至小于1.5(upper limit of normal，ULN)且TBIL达到正常水平，可确定患者疾病风险较小；另外，一项全球PBC 研究结果[11]显示，经UDCA 治疗后的治疗组与未治疗组相比肝移植存活率显著提高。

研究显示，巴黎和巴塞罗那评价标准中应答良好的PBC患者生存率与健康对照人群相似[12]。本研究根据2种评价标准对PBC患者疗效进行比较，结果差异有显著性，符合巴塞罗那生化应答标准的PBC患者比例明显高于巴黎标准，可能与巴黎标准中评价指标较多，需同时满足多个指标有关。生化应答标准需要UDCA治疗12月后才能确定，有明显的局限性，在此期间疾病可能进展。

综上，早期识别生化应答不佳的患者，明确UDCA应答不佳患者的临床特征及相关危险因素，及早识别生化应答不佳患者并及时进行二线治疗非常重要。