不同剂量阿司匹林对心血管高危因素糖尿病患者的影响

周强 邵一川 汤胜杰 俞丹璐 姚雪林

糖尿病患者的高凝血状态是发生大血管病变的重要原因，大型荟萃分析和多项临床试验证明，阿司匹林可以有效预防包括卒中、心肌梗死在内的心脑血管事件的发生[1-4]，可用于糖尿病患者和非糖尿病患者心血管疾病的一级预防和二级预防[5-7]。阿司匹林的规范化应用是防控心脑血管疾病的基础。但近期有研究报道，在健康老年人中使用阿司匹林并没有心血管获益，甚至会导致比安慰剂更高的出血风险[8]。在包括糖尿病患者的大多数临床研究中，阿司匹林的合适剂量也没有明确的定论[9]。本研究对不同剂量阿司匹林在糖尿病高危人群中的应用结果进行分析，探讨阿司匹林治疗的心脑血管获益及出血等风险，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2013年1月至2014年12月在嘉兴市第一医院门诊及住院的2型糖尿病患者共 322例。纳入标准：（1）2 型糖尿病；（2）年龄＞60 岁；（3）合并有一项或以上危险因素（即心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂紊乱或蛋白尿）；心血管家族史定义为：一级男性亲属发病时＜55岁，一级女性亲属发病时＜65岁。排除标准：急性心肌梗死或脑梗死；活动性消化道出血或其他部位出血；有过敏史或支气管哮喘病史；有血小板减少症或血常规中PLT＜80伊109/L；彩超或CT检查提示有明确的肝硬化；严重的心、肝、肾疾病；其他应用阿司匹林的禁忌证。根据患者的心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂紊乱或蛋白尿等心血管危险因素配对分为75 mg组165例（口服阿司匹林肠溶片75 mg，1次/d）和100 mg组157例（口服阿司匹林100 mg，1次/d）。两组患者性别、年龄、糖尿病病程、高血压、高脂血症、早发心血管病史家族史、吸烟、血吸虫病病史、蛋白尿、脑梗死病史、冠状动脉粥样硬化病史、PLT、糖化血红蛋白（clycosylated hemoglobin，HbA1C）等一般情况均无明显统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究经嘉兴市第一医院伦理委员会批准同意，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法 记录两组患者的性别、年龄、病程、血常规、HbA1C、吸烟史、既往血吸虫病等情况。持续随访3年，设定主要终点及次要终点，主要终点包括致死性心血管事件；次要终点包括致死性或非致死性心肌梗死、致死性或非致死性缺血性卒中、出血（脑出血及消化道出血）等。

根据患者入组时心血管风险进行分层和治疗，对糖尿病、心血管疾病等的治疗方法，包括添加、停止药物或药物的剂量由接诊医师决定。原则上建议患者每个月随访1次，每3个月监测HbA1C。根据《中国2型糖尿病防治指南》[5-7]，并随指南更新而更新，根据患者的年龄、病程、心血管危险因素、预期寿命等实施个体化的治疗方案，糖尿病患者的血糖控制范围为HbA1C＜8%，血压控制目标为＜140/80 mmHg，LDL控制目标为＜1.8 mmol/L；记录治疗过程中的低血糖、血糖、HbA1C、血脂、血压等情况。

表1 两组患者一般情况的比较

1.3 降糖、降压及调脂治疗方案 降糖治疗遵循《中国2型糖尿病防治指南》，生活方式干预贯穿于患者降糖治疗的始终，如无明显禁忌，均加用二甲双胍，如果需要加用糖苷酶抑制、磺脲类或格列奈类促泌剂，或加用胰岛素治疗，如患者拒绝胰岛素治疗，可再加用噻唑烷二酮类或二肽基肽酶郁抑制剂三联口服降糖药物治疗；如患者有调脂治疗的指证，排除禁忌后，均口服阿托伐他汀钙 20 mg，1次/d；两组患者的降压药物遵循《中国高血压防治指南》[10]，首选血管紧张素受体域阻滞剂类（缬沙坦、厄贝沙坦）或血管紧张素转化酶抑制剂类（贝那普利），患者血压仍未达标，则加用钙通道阻滞剂类（氨氯地平、左旋氨氯地平、硝苯地平）或利尿类（氢氯噻嗪）等降压药物。患者上述药物的使用剂量及用法均遵循药物说明书使用。

1.4 统计学处理 采用SPSS 16.0统计软件。计量资料用±s表示，组间比较t检验；计数资料组间比较采用字2检验。两组致死性心血管事件、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、消化道出血的发生率比较采用Fisher精确概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组间致死性心血管事件、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、消化道出血等终点事件均无统计学差异（均 P＞0.05），见表 2。

3 讨论

糖尿病患者的高凝血状态是发生大血管病变的重要原因，大型荟萃分析和多项临床试验证明，阿司匹林可以有效预防包括卒中、心肌梗死在内的心脑血管事件[5，11-12]，并被推荐用于糖尿病患者和非糖尿病患者心血管疾病的一级预防和二级预防。阿司匹林的规范化应用可能是防控心脑血管疾病的有效突破口。根据指南规范化抗血小板治疗，能降低糖尿病患者心脑血管事件的发生率。中国的糖尿病患者约占中国人口的10%左右，所以在糖尿病患者进行阿司匹林的规范化治疗，具有十分重要的意义。对于阿司匹林抗血小板治疗的具体剂量，目前尚无定论，常规用量在75～150 mg[5，9]。但近年来对阿司匹林的应用出现了不同的声音[13]，在心血管风险因素较低的健康老年人，低剂量的阿司匹林治疗值得商榷，可能会增加出血的风险，而在降低心脑血管事件的风险方面却没有明显的获益[14]，总病死率甚至有升高，甚至肿瘤的发病率高于安慰剂组[15]。

表2 两组患者终点事件发生率的比较[例（%）]

本研究对符合阿司匹林应用指证的患者采用75 mg口服、1次/d和100 mg口服、1次/d两种治疗方案，指导患者治疗及治疗后的复查随访，注意观察药物的消化道出血的不良反应，随访观察3年发现两组患者间脑梗死、心肌梗死及死亡的风险、消化道出血风险均无统计学差异。有研究显示剂量＜100 mg/d的阿司匹林治疗具有更好的耐受性[9]，但本研究提示两种不同剂量的阿司匹林治疗耐受性无统计学差异。虽然本研究没有带来阳性的结果，但希望将来通过进一步研究，为合并有心脑血管危险因素的糖尿病患者寻找合适的抗血小板治疗方案。嘉兴地区五六十年代是血吸虫病的重灾区，当时感染血吸虫病的患者，目前已步入老年，较多患者合并有血吸虫性肝硬化，容易发生消化道出血，故抗血小板治疗需综合评估，不可盲目应用，减少消化道出血等风险。本研究尚存在着较多的不足之处，如样本量偏少，随访时间短，另外样本的寻找上可能存在偏倚，但是我们希望通过后续的研究，能否寻找到适合本地区的抗血小板治疗的方案，如合适阿司匹林剂量和治疗的人群，特别是在糖尿病患者心脑血管疾病的一级预防。