中药缓解5-氟尿嘧啶类化疗药物所致贫血Meta分析*

陈佳妮，孙 琳，程亭亭，廖洪利，位 华，李明明△

1.第二军医大学长征医院药材科(上海200003)；2.山东省军区烟台第三干休所(烟台 264001)；3.成都医学院药学院(成都 610500)

结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)是全球最常见的胃肠道恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均位居所有恶性肿瘤前五[1]。近年来，我国CRC的发病率呈逐年上升趋势[2]。基于中医辨证角度，CRC属于“肠风”“脏毒”范畴，化疗药物则为“毒药”，CRC患者已长期处于气血不畅，脾肾亏虚，在术后对CRC患者加以化疗更是以毒攻毒，加剧气血的损耗，化疗所致贫血(Chemotherapy-induced anemia,CIA)在临床上主要表现为气血两虚、脾肾阳虚或肝肾阴虚[3-4]。以5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)类化疗药物为基础的辅助化疗是提高CRC患者术后生存率的主要手段[5]。5-FU类化疗药物对骨髓红系祖细胞的直接及间接作用，减少食物摄入量等因素都促进了CRC患者CIA的发生[6]。CIA的发生会明显降低患者的生活质量，同时阻碍化疗的顺利完成。

多项Meta分析显示，中药联合化疗可以降低CIA的发生率[7-9]。临床上虽能通过使用促红细胞生成素、补充铁剂、输血等方法来有效预防和及时治疗CIA，但存在严重不良反应的风险，加之昂贵的价格使得在一定程度上增加了CIA患者的负担[10]。近年来，中医药介入治疗CRC取得了较好的疗效，在治疗癌症的同时还能降低化疗所致不良反应，提高患者的生活质量[3]。本研究首次通过文献收集、Meta分析的方法，在现有的随机对照临床研究中筛选可以有效缓解CRC患者使用5-FU类化疗药物后引起的CIA的中药处方或制剂，并归纳分析其药理机制，为临床上针对CRC患者，使用中药缓解或预防5-FU类化疗药物后引起的CIA提供循证依据。

资料与方法

1 文献检索策略 本研究的检索范围是中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库(WanFang Data)、中国生物医学文献数据库(CBM)。检索时限为2001年1月至2018年12月。检索关键词为“结直肠癌”+“化疗”+“中药”或“中医药”或“中草药”。检索的目标是收集公开发表的国内有关于中医药缓解5-FU类化疗药物治疗结直肠癌所致贫血的随机对照研究的医学期刊类文献。

1.1 文献纳入和排除标准:纳入标准：均为临床随机对照试验(Randomized controlled trial，RCT)；研究对象均为明确诊断的结直肠癌患者；试验组为中药与5-FU类化疗药物联合治疗，对照组为5-FU类化疗药物治疗；文献对中药缓解5-FU类化疗药物所致的CIA有具体详细的结果统计资料。排除标准：非RCT研究；对照组除了化疗外，还使用其他药物；疗效评价指标不明确；非期刊类文献。

1.2 纳入文献的质量评价标准:对于所纳入研究的原始文献根据Cochrane Reviewer Handbook 4.2.3 RCT质量评价标准及王妍等[11]所采用的方法进行严格、无偏倚地系统评价：是否详细地表述随机方法以及所选用的随机分配方法是否正确；是否报告分配隐藏的情况；是否采用盲法；是否报告失访及退组的情况；基线情况是否具有可比性。根据文献的质量分为A、B、C三级。若能基本满足以上五条质量标准，则评为低危偏倚，为A级；若仅能部分满足上述的五条标准，则评为中危偏倚，为B级；若几乎完全不能满足上述5条质量标准，则评为高危偏倚，为C级。

2 数据提取 由两名研究员根据纳入和排除标准进行文献筛选、汇总，如意见不一致则进行讨论，必要时由第三方进行判断。对提取纳入研究的原始文献数据建立统计表格，包括一般信息(论文题目、发表年限)、试验设计方法(随机方法、分配隐藏是否完善、是否采用盲法、有无失访及退组)、干预措施(对照方法、中药方案、化疗方案)、基线情况、文献质量等级。

3 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件对入选文献进行Meta分析。采用χ2检验分析各研究间的统计学异质性，以P=0.1、I2=50%为检验水准。若各研究间无异质性(P>0.1、I2≤50%),选择固定效应模型；若各研究间存在异质性(P≤0.1、I2≥50%)，选择随机效应模型。以P<0.05为具有统计学意义。计数资料采用比值比(OR)表示，区间估计均采用95%可信区间(CI)来表示。

结 果

1 检索及筛选结果 初始检索出文献3348篇，在仔细阅读文题及摘要后，初步获得可能符合纳入标准文献278篇。仔细阅读全文后，获得可能符合纳入标准文献50篇。其中40篇文献因为中药辅助方案不同或疗效评价标准不同不满足入选方案，故剔除在外。最后共纳入具有相同中药辅助方案且疗效评价标准相同的10篇文献[12-21]进入系统评价，其中使用中药艾迪注射液预防CIA的文献为4篇[12-15]，四君子汤为2篇[16-17]，君子扶正汤为2篇[18-19]，升血汤为2篇[20-21]。

2 纳入研究的基本特征及质量评价

2.1 纳入研究的基本特征：纳入研究的文献发表于2012年至2018年，临床试验样本量最大为94例，样本量最小为52例，其中采用的化疗方案包括FOLFIRI方案(亚叶酸钙+伊立替康+5-FU)、mFOLFOX6方案(5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂)、FOLFOX4方案(奥沙利铂+亚叶酸钙+5-FU)及XELOX方案(卡培他滨+奥沙利铂)。纳入文献的基本信息见表1。

表1 纳入研究的文献基本特征

2.2 纳入研究的质量特征：10篇文献中平行对照试验均采用空白对照；除两篇文献[18，21]明确说明采用随机数字表法以外，其余文献均只提及随机但并未指明随机分配方法；纳入文献均未提及分配隐藏、盲法、失访与退组；所有文献基线情况均可比。根据五个质量标准，纳入的10篇文献质量均为C级。

2.3 疗效分析结果：Meta分析结果(图1)显示了各试验中试验组和对照组血红细胞减少的发生率和发生人数，共收入712例，试验组∶对照组=357∶355，结果显示两组间比较具有统计学意义[OR值=0.45、95%CI(0.31,0.66)、P<0.0001]，采用中药辅助化疗治疗CRC后CIA的发生率降低。在比较采用中药辅助化疗和未采用中药辅助化疗时发生贫血例数的文献中，均采用CIA的发生率来判断其疗效。使用艾迪注射液方案[12-15]的试验组∶对照组=130∶128，试验组的发生率低于对照组，相比较具有统计学意义[OR值=0.26、95%CI(0.13，0.52)、P=0.0001]；使用四君子汤方案[16-17]的试验组∶对照组=62∶62，试验组的发生率低于对照组，相比较具有统计学意义[OR值=0.30、95%CI(0.10，0.90)、P=0.03]；使用君子扶正汤方案[18-19]的试验组∶对照组=75∶75，两组间比较无统计学意义[OR值=0.87、95%CI(0.42，1.81)、P=0.71]；使用升血汤方案[20-21]的试验组∶对照组=90∶90，两组间比较无统计学意义[OR值=0.57、95%CI(0.27，1.20)、P=0.14]。

图1 中药缓解5-氟尿嘧啶类化疗药物所致贫血的Meta分析

讨 论

5-FU类化疗药物是常用的细胞毒性药物之一，更是目前用于CRC术后辅助化疗的首选药物。它可以有效提高患者的总体生存率。由于化疗药物在作用于癌细胞的同时，也可能会损伤正常的骨髓造血细胞，造成CIA。CIA是CRC患者常见的骨髓抑制不良反应之一，最终会降低患者治疗的耐受性，降低患者的生活质量，甚至严重威胁患者的身体健康[22]。原始红细胞的生成自造血干细胞开始(Hematopoietic stem cell,HSC)，至最终成熟红细胞的生成，是一个受到多种调控因子(SCF、EPO、GM-CSF、G-CSF、GATA-1)影响的多步骤复杂过程[23-26]。因此，基于CIA的中医症状和红细胞的生成机制，通过使用补血、补肾健脾等中药可以起到促进红细胞生成、缓解CIA发生的功效。本研究的Meta分析结果显示，艾迪注射液、四君子汤联合5-FU化疗相比单纯5-FU化疗可显著降低CRC患者CIA的发生率。

艾迪注射液由人参、黄芪、斑蝥、刺五加等药材组成，具有增强抗癌免疫力和降低化疗毒性的作用。其有效成分可以直接作为调节因子，促进成熟红细胞的生成。人参与刺五加具有相似的益气补肾作用，人参中的提取物人参三醇组皂苷可能通过升高机体中的EPO和造血系统特有的转录因子GATA-1的水平，二者可以协同促进HSC生成红系造血祖细胞(Erythropoietic hematopoietic progenitor cell,E-HPC)，进而起到增加成熟红细胞数量的作用[27]。黄芪具有健脾补肾、补血之功效。黄芪和人参，可协同活血补血。现代药理学研究表明黄芪的有效成分黄芪多糖、黄芪皂苷、黄酮类等能够缩短衰老的HSC的细胞周期，增强骨髓HSC的造血功能，进而达到增加化疗患者机体的红细胞数量、提高血红蛋白水平的作用。同时，黄酮类成分也能够增加血清中的GM-CSF和EPO含量，进一步促进红细胞的生成[28]。黄芪甲苷与人参三醇组皂苷作用机理相似，二者配伍亦可以促进GATA-1的水平，且黄芪甲苷和黄酮类成分可以促进E-HPC的逐步分化。可见，黄芪中的多种有效成分共同促进了骨髓抑制机体成熟红细胞数量的增加[29]。化疗后，除了机体中维持造血的各种细胞因子的降低，一些负性免疫调控因子(TNF-β、TNF-α、INF-γ)的增多均会抑制骨髓造血功能，造成血液中红系细胞数量的不足。药理研究表明黄芪中的有效成分可以降低这些负性免疫调控因子的分泌，同时可以激活SCF的受体c-Kit，维持和促进骨髓造血功能[29]。此外，黄芪皂苷能够对免疫因子白介素家族起到调节作用，可以升高CIA模型小鼠血清中的IL-2和IL-4浓度，降低IL-6浓度，起到保护骨髓造血的功能[30]。

斑蝥中的有效成分斑蝥素具有抗肿瘤作用，而有可能不产生骨髓抑制的特点[12]。但对肝功能损害有待进一步研究。刺五加具有提高机体红细胞和血红蛋白的水平，此外能够增强吞噬细胞的功能，提高患者的免疫功能，可以用于白细胞减少症的治疗，但尚未有明确用于CIA治疗的药理作用报道[31]。四君子汤主要由甘草、茯苓、白术及人参等药材组成，是一补益方剂，扶正补气，其中多种药材据经证实具有抗肿瘤和增强免疫功能的作用[32]。现代药理学研究表明四君子汤中的人参可提高血虚大鼠血清EPO和EPO样生长因子的水平，能够促进成熟红细胞的生成[33]，起到缓解CIA的功效。除人参外，甘草味甘性平，可健脾、益气生血，白术、茯苓具有健脾补肾之功。甘草具有刺激骨髓间充质干细胞增殖，促进E-HPC逐步增殖分化的作用[34]，白术可通过刺激各种造血因子的分泌，增强骨髓造血功能；起到缓解CIA的目的[35]。

综上所述，在对CRC患者进行术后5-FU化疗的同时，联合使用艾迪注射液、四君子汤可以有效缓解5-FU类化疗药物引起的CIA。相对于常用的化学药物而言，以上中药或中成药具有疗效显著、靶点广泛、毒性较低、价格适中等特点。本研究为临床医师在治疗接受使用5-FU类化疗药物的CRC患者时，加以中药辅助以提高治疗效果提供临床方面的循证依据。同时，本研究也存在以下几点缺陷，文献质量不高，最终纳入的文献数量较少，仅有2篇文献明确表明随机方法。所以，本次结论也希望在今后的临床实践中，得到进一步的检验与修正。临床用药仍需谨慎、密切观察。