肝积颗粒联合肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期肝癌近期疗效研究*

胡 峻，高月求，孙学华，乐 凡，朱晓骏，周振华，郑 超，张景豪，岑 戎

上海中医药大学附属曙光医院(上海200021)

原发性肝癌(Primary liver cancer,PLC)是常见的致死性恶性肿瘤之一，可分为三种亚型，其中肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)占约90%，HCC与肝硬化和肝功能障碍密切相关，且发病初期无明显症状，临床上确诊时多已处于中晚期，且仅有20.0%～30.0%可选择手术切除，术后复发率高，生存期短[1-3]。随着介入放射技术的发展，肝动脉化疗栓塞术(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)已成为中晚期肝癌患者重要治疗手段且疗效较好[4]。但是单纯的TACE也具有一定的副作用，可损害患者肝功能和造成肿瘤的复发及转移[5-6]。近年来，中医药在肝癌的综合治疗中，作用值得肯定并显示出巨大的优势和潜力，对改善中晚期肝癌患者的临床症状、提高生存质量、延长生存期及防治复发和转移等方面取得了良好的疗效[7]。本研究采用肝积颗粒联合TACE治疗中晚期肝癌患者，观察近期疗效。

资料与方法

1 一般资料 患者均为2019年1月1日至8月31日上海中医药大学附属曙光医院肝病科住院肝癌患者，选取符合诊断标准的80例患者，随机分为对照组和治疗组，每组40例。治疗组：男28例，女12例；平均年龄(56.57±7.39)岁；平均病程(3.52±1.13)年；肝功能Child-Pugh中A级18例，B级22例；病理分型中结节型13 例，块状型22例，弥漫型5 例。对照组：男30例，女10例；平均年龄(55.75±8.15)岁；平均病程(3.90±1.34)年；肝功能Child-Pugh中A级21例，B级19例；病理分型中结节型10 例，块状型19例，弥漫型11 例。两组患者在基线资料方面具有可比性。病例纳入标准：符合HCC的诊断标准，并属于2010年巴塞罗那临床肝癌分期B期的原发性肝癌患者；符合TACE治疗指征；年龄在18～65岁，性别不限；愿意接受中药治疗并签订知情同意书。

2 治疗方法

2.1 对照组：符合抗病毒指征的患者给予抗病毒治疗；伴有肝功能异常者，谷丙转氨酶>2倍正常值，和/或总胆红素>2倍正常值，给予谷胱甘肽和/或熊胆胶囊治疗；并发腹水的患者给予利尿剂，速尿片10 mg、1次/d、口服,安体舒通 20 mg、1次/d、口服，利尿及营养支持治疗；并发门静脉高压症的患者给予普萘洛尔治疗，10 mg/次、1次/d、口服；并发感染的患者给予抗生素抗感染治疗。予肝动脉化疗栓塞术治疗。通过数字减影血管造影(DSA)经皮股动脉穿刺插管置管，然后行DSA检查以充分了解肝脏内供血情况，灌注化疗药，灌注结束后采用40%碘化油进行肿瘤供血动脉近端栓塞。

2.2 治疗组：在对照组的基础上，治疗组患者治以益气健脾、软坚散结、活血利水，给予基础方肝积颗粒辨证治疗，方药如下：生牡蛎、党参、炒白术、鸡骨草、白花蛇舌草各15 g，炙鳖甲、泽兰、白英各10 g，陈皮、猫爪草各9 g，白茅根30 g，半枝莲、薜荔果、藤梨根各15 g。伴有右胁闷胀或刺痛、暴躁易怒予元胡、香附，疏肝行气；伴有胁下肿块予制半夏、莪术，化痰散结；伴有腰膝酸软者予五味子、枸杞子，补益肝肾；伴有胁肋隐痛，五心烦热，予龟板、知母滋阴清热；伴有目黄、身黄、小便黄者，予茵陈、制大黄清热化湿；伴有腹胀、下肢浮肿者，予车前子、大腹皮利水消肿；伴有神昏、意识不清者，予石菖蒲、败酱草化痰开窍；1剂/d，早晚分服。两组治疗时间均为3个月。

3 疗效评价标准 近期疗效中完全缓解(CR)：肿瘤完全消失，超过30 d；部分缓解(PR)：肿瘤减少50%以上，时间不少于30 d；无变化(SD)：肿瘤减少小于50%或增大未超过25%；进展(PD)：一个或多个肿瘤增大25%以上或出现新病变。有效率=(CR+PR)/总病例数×100%。肝功能相关指标：治疗前及术后3个月ALT、AST、GGT、AKP、TBIL、Alb变化。甲胎蛋白(AFP)：治疗前及术后3个月AFP变化。生存质量量表：治疗前及术后3个月卡诺夫斯基健康状况量表(Karnofsky Performance Scale，KPS)评分变化[8-9]。不良反应发生率：上消化道出血、肝性脑病及肝肾综合征的发生率。

结 果

1 两组患者近期疗效比较 对照组有效率为42.5%，治疗组有效率为65.0%；两组有效率比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者近期疗效比较[例(%)]

2 两组患者肝功能相关指标比较 两组内比较，治疗后肝功能指标均有所改善，相比较差异有统计学意义(P<0.05)。组间比较，对照组ALT、AST、GGT、TBIL、ALB与治疗组存在差异，比较具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者肝功能比较

3 两组患者AFP及KPS评分比较 治疗后两组AFP、KPS与治疗前比较具有统计学意义(P<0.05)。治疗后治疗组AFP低于对照组，而KPS评分则高于对照组，两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者AFP及KPS评分比较

4 两组患者不良反应发生情况比较 治疗组在治疗过程中出现1例上消化道出血；1例肝肾综合征；总体不良反应发生率为5.0%。对照组在治疗过程中出现3例上消化道出血；3例肝性脑病；2例肝肾综合征；总体不良反应发生率20.0%。两组间不良反应发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

讨 论

随着医疗技术的快速发展及治疗手段的丰富，HCC的治疗除了手术切除和肝移植外，其他包括射频消融，放化疗以及分子靶向药如索拉非尼、卡博替尼等的应用，显著改善了HCC患者的预后，但总体而言5年生存率仍然不能令人满意[10-12]，且患者承担的经济负担较重，复发率高，显著降低了患者的生活质量。故积极探索治疗肝癌的理想药物和方法对于肝癌的防治显得至关重要[13-14]。

根据巴塞罗那临床肝癌指南，TACE是一种被广泛接受的用于无法行肝切除和肝移植治疗的中、晚期HCC患者的有效替代疗法[15-16]。但是单用TACE治疗HCC疗效具有一定的局限性，而中医药联合TACE治疗HCC患者，临床上取得了良好的疗效。如中医药联合TACE治疗巴塞罗那临床肝癌分期为C 期的原发性肝癌患者可提高患者的生存率和生存时间[17]。复元活血汤合化积丸联合TACE有助于降低患者的抑郁情况和AFP水平，减少肿瘤复发和不良反应[18]。膈下逐瘀汤联合TACE可显著提高患者免疫力及改善肝功能[19]。AFP是肝癌细胞表达的高特异性蛋白质，在临床上被认为是肝癌的经典肿瘤标记物，其在体内的水平已成为肿瘤预后的评估指标[20]；KPS 评分是肿瘤患者生活质量的评价标准，用于评估患者健康状况以及肿瘤患者能否耐受化疗[21]，在本研究中肝积颗粒可显著降低AFP水平，提高KPS评分，说明肝积颗粒在改善患者预后及提高患者生活质量方面具有较理想的效果。

中医将肝癌归属于“肝积”“积聚”“癥瘕”等范畴。肝癌的主要病机是由于正气亏虚，脏腑功能失调，气滞、血瘀、痰浊、癌毒积聚于肝脏而形成。而在肝癌的形成过程中，正虚是根本，而正气亏虚以脾肾亏虚最为关键，癌毒是关键，气滞、血瘀、痰浊是必要条件。早在金元时期张元素指出积之发病本于内虚及“养正积自除”的观点，脾为后天之本，气血生化之源，肾为先天之本，为生命的原动力。因此，无论先天禀赋不足，还是后天失养，均可致正气亏虚，无力拒邪，病邪不去，久之可形成肝积。肝积颗粒是课题组长期实践中总结的经验方，党参、炒白术、陈皮益气健脾的功效共为君药，生牡蛎、炙鳖甲软坚散结共为臣药，薜荔果、泽兰、白茅根活血调经利水为佐药，猫爪草、鸡骨草、白花蛇舌草、白英、半枝莲、藤梨根具有抗癌杀毒的功效为使药，诸药合用共奏益气健脾、软坚散结、活血利水之功效。

本研究结果显示，肝积颗粒联合肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期肝癌近期疗效及改善肝功能、降低AFP水平、提高患者生存质量以及减少术后不良反应方面明显优于对照组。综上所述，肝积颗粒联合肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期肝癌患者具有良好的近期疗效，但是其长期疗效如何，仍需进一步研究。