疏通矫正手法对cblC型甲基丙二酸尿症患儿功能的效果

郑宏，梁瑞星，陆相朋，张建奎，王怡珍，谢克功，靳辉，郭素真，赵书营，张弛，李晓孟，毛馨，孙金龙，李华伟，冯斌，马丙祥

1.河南中医药大学第一附属医院，河南郑州市 450000；2.濮阳市中医院，河南濮阳市457001

甲基丙二酸尿症(methylmalonic aciduria,MMA)又称为甲基丙二酸血症，是我国最常见的有机酸代谢病，发病率约为1/26 000。河南省新生儿筛查中心统计显示，新生儿患病率高达1/6032[1]。MMA 是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶活性部分或完全缺乏，辅酶腺苷钴胺素转运或合成缺陷所致，目前已经发现与MUT、MMAA、MMAB、MMADHC、MMACHC、LMBRD1、ABCD4、HCFC1等基因突变相关，分别导致MCM、cblC、cblD、cblF、cblJ、cblX 蛋白功能缺陷。cblC 型MMA 由于染色体1p34.1 上的MMACHC基因突变引起腺苷钴胺素和甲基钴胺素合成减少，导致机体甲基丙二酸、甲基枸橼酸、3-羟基丁酸等中间代谢产物异常蓄积，造成多个脏器功能损害；同时血中同型半胱氨酸异常增高，伴随蛋氨酸水平降低，即MMA 并发高同型半胱氨酸血症[2-3]。在我国，合并型MMA 约占70.5%，其中cblC 型占合并型MMA 的94.7%[4]。

cblC 型MMA 患者临床表现复杂多样，缺乏特异性，多以慢性神经系统损害为主；早期诊断、早期药物治疗以及预防并发症出现是决定患者预后的关键[5-6]。尽管很多MMA 患儿得到早期诊断及规范治疗，长期预后仍不能令人满意，多数表现出不同程度的神经系统症状，如发育迟缓、运动障碍、智力障碍、癫痫等，影响患儿的长期生活质量，并给家庭、社会造成沉重的负担[7-8]。目前，对MMA 的研究主要集中于病例报道、临床特征、发病机制等[9-11]。本研究观察疏通矫正手法联合常规药物治疗对cblC 型MMA患儿神经心理发育的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017 年10 月至2018 年10 月于河南中医药大学第一附属医院儿童康复中心门诊及住院的cblC 型MMA患儿为研究对象。

纳入标准：①经血氨基酸及肉碱谱分析、尿有机酸分析、血同型半胱氨酸以及基因检测明确诊断为cblC型MMA；②中医诊断属“五迟”“五软”“五硬”“胎怯”“痴呆”；③3～36 月龄；③中文版Griffiths 发育量表(Griffiths Development Scales-Chinese,GDS-C)总发育商＜75 分；④患儿家属或监护人知情同意，接受既定的治疗方案及要求，并签署知情同意书。

排除标准：①有呼吸、循环、消化、泌尿、血液系统等严重并发症；②并发严重的电解质紊乱、抽搐发作、呼吸困难、意识障碍等急性发作症状；③强烈抵抗，持续哭闹不止，不能配合治疗；④各种原因导致的资料收集不完整。

将符合条件的72 例患儿按照纳入时间顺序编号，根据家属或监护人是否同意疏通矫正手法治疗分为对照组(n=36)和试验组(n=36)。最终对照组完成30例，均为门诊患儿，其中男性21 例，女性9 例，平均年龄(12.33±8.77)个月；试验组完成31例，其中男性16例，女性15 例，平均年龄(16.95±11.11)个月。两组性别(χ2=2.160,P=0.142)、年龄(t=1.801,P=0.077)比较均无显著性差异。本研究经河南中医药大学第一附属医院伦理委员会审查并获得批准。

1.2 方法

1.2.1对照组

肌肉注射维生素B12，每次0.5～1.0 mg，根据病情，每周1～3次；口服左卡尼汀口服液50～200 mg/kg，亚叶酸钙5～25 mg，甜菜碱250～500 mg/kg，每天1次。共15周。

1.2.2试验组

在对照组的基础上加用疏通矫正手法，包括循经推按、穴位点压、异常肌肉按摩、姿势矫正等手法，根据证候选择使用。

1.2.2.1心脾两虚证

①循经推按：自上而下顺经推腰背部足太阳膀胱经，自下而上推督脉，每次3 min。②穴位点按：取心俞、脾俞、胃俞、神门、膻中、足三里、百会、四神聪。配穴：语言落后加哑门、通里、廉泉；流涎加地仓、颊车、承浆等穴。每穴点按3 min。③异常肌肉按摩：手掌拍打、指尖叩击腰椎到骶椎两侧的肌肉、四肢肌肉松软部位，以提高肌力，矫正膝过伸、足外翻等异常姿势。④姿势矫正：采用躯干伸展法，患儿取坐位，医师坐于患儿背后，两手握住肩关节使肩外旋，并缓慢用力后拉，使躯干保持背伸。

1.2.2.2脾肾两虚证

①循经推按：自上而下推腰背部足太阳膀胱经，自下而上推督脉，每次3 min。②穴位点按：取腰阳关、肾俞、肝俞、脾俞、胃俞、关元、气海、足三里、曲池。配穴：智力落后加百会、四神聪、脑空、脑户等。每穴点按1～3 min。异常肌肉按摩、姿势矫正操作同心脾两虚证。

每次30 min，每天1 次，每周连续6 d。4 周为1个疗程，每个疗程结束休息1 周，再继续下一疗程，共治疗3个疗程。

1.3 观察指标

比较两组治疗前后GDS-C发育商情况，包括领域A(粗大运动)、领域B(个人与社会)、领域C(听力与言语)、领域D(手眼协调)、领域E(操作)和总发育商。

记录治疗前后患儿身长、体质量、头围。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 脱落情况

对照组36例均为门诊患儿，因出现急性肾炎退出试验1 例，因治疗过程中并发脑积水转入其他医院行脑积水引流术3 例，主动要求退出2 例，共脱落6 例，完成30 例；其中心脾两虚证26 例，脾肾两虚证4 例。试验组36 例中，门诊患儿25 例，住院患儿11 例；因治疗过程中并发脑水肿转入其他医院行脑积水引流术2 例，未完成规定疗程3 例，共脱落5 例，完成31 例；其中心脾两虚证28例，脾肾两虚证3例。

2.2 GDS-C评分

治疗前，两组间各领域和总发育商均无显著性差异(P＞0.05)。治疗后，两组内各领域发育商和总发育商均显著升高(P＜0.05)；试验组领域A、B 和D 以及总发育商均高于对照组(P＜0.05)；两组领域C 和E 无显著性差异(P＞0.05)。见表1～表6。

2.3 体格发育情况

治疗后，试验组身长大于对照组(P＜0.05)；两组间体质量和头围无显著性差异(P＞0.05)。见表7。

表1 两组治疗前后GDS-C中领域A评分比较

表2 两组治疗前后GDS-C中领域B评分比较

表3 两组治疗前后GDS-C中领域C评分比较

表4 两组治疗前后GDS-C中领域D评分比较

表5 两组治疗前后GDS-C中领域E评分比较

表6 两组治疗前后GDS-C中总发育商比较

表7 两组治疗后体格发育情况比较

3 讨论

全面发育迟缓主要是指在2 个或2 个以上的发育能区明显延迟(低于同龄人2 个标准差)，包括大运动或精细运动、说话/语言、认知、社会/个性、日常活动能力等多个方面[12]。cblC 型MMA 患儿发育迟缓主要表现为运动发育落后、认知功能障碍、言语障碍等[11]。Rosenblatt等[13]对44例早发型cblC型MMA患儿神经发育状况调查发现，64%患儿存在全面性发育迟缓。Guigonis 等[14]随访澳大利亚学龄期cblC 型MMA患儿2 例，神经心理发育评估显示两例均存在全面发育迟缓，并随着年龄增长而逐渐加重。Weisfeld-Adams 等[15]研究显示，通过新生儿筛查确诊的12 例cblC型MMA 患儿存在全面性发育迟缓，以运动方面最明显。本课题组前期对86 例2 个月～5 岁MMA 患儿进行Gesell 发育评估发现[16]，58%患儿存在中重度发育缺陷，不同年龄组神经发育能区损害稍有不同，小于6月龄患儿以运动、适应性能区缺陷为主，大于6 月龄患儿以语言、适应性、个人-社交能区缺陷为主。Ktena 等[17]发现，MMA 患者在活动、自我护理和学习等基本活动方面受到一些限制，早期评估、转诊和实施个体化的康复训练能显著提高患者日常生活能力，改善生活质量。目前我国对MMA 患儿的康复治疗研究尚在起步阶段，相关研究报道少见。

中医依据本病临床表现及发病特点将其归属于“五迟”“五软”“胎怯”“痴呆”等范畴。但目前对于本病的中医病因病机尚无统一的认识。前期我们对MMA 发育迟缓患儿中医四诊信息进行证素特点、证型分类及分布规律分析，发现心脾两虚证占30.3%(49/162)、脾肾两虚证占29.6%(48/162)[18]。本病病因多为先天禀赋不足及后天脾胃失调，导致心脾肾亏虚，精气血不足，脑髓失充、筋肉失养，引起患儿出现立迟、行迟、语迟，头项软、口软、手软、足软、肌肉软以及智力障碍的表现。其病位在脑，涉及心、脾、肾。“虚则补之”，补益后天以滋养先天。脾为后天之本，主肌肉、四肢，与胃相表里，脾失运化则气血化生无源，肌肉软弱无力。足太阴脾经与足阳明胃经为表里经，足阳明胃经为多气多血之经，主宗筋，“阳明虚则宗筋纵”。阳明与四肢不用的关系甚为密切，肌肉、四肢的正常活动必须受到阳明经气的充养。取阳明经穴有健脾益气以化生气血，疏通经络以濡养全身筋脉、肌肉的作用[19]。

马丙祥教授根据多年临床经验以及中医学对疾病的认识及试验研究，在具体按摩手法上，同时结合现代康复技术，创立了疏通矫正手法，在改善“五迟”患儿运动发育、肌张力障碍、日常生活能力等方面有显著疗效[20]。疏通矫正手法主要通过扶助人体阳气，推动气机升降、血液运行，以达到濡养筋脉，补益五脏的作用。督脉为“阳脉之海”，行于脊中，入颅络脑，分出属肾，与阳维相交，与心、肾、脑密切相关。足太阳经“从巅入络脑，……夹脊抵腰中……络肾”，自上而下沿督脉和足太阳经循行施以推、揉、摩、点、按，可以激发人体阳气，促进脏腑功能恢复。配合点按心俞、肾俞、脾俞、胃俞、神门、膻中、足三里、百会、四神聪，补益心脾、益智安神；配合点按腰阳关、脾俞、胃俞、肝俞、肾俞等穴，健脾补肾、强筋壮体，从而改善患儿的体格发育。此外，推拿督脉在刺激皮肤、肌肉的同时，也刺激传入神经，向中枢神经系统提供本体的、运动的皮质感觉输入，促使脑损伤后中枢神经系统形成新的连接，重塑神经通路，动员相关部位的神经组织承担病变组织所承担的某些功能，从而使大脑逐渐恢复对运动的控制。

疏通矫正手法已经在我中心运用10余年，经过多年的临床研究与应用，不断得到补充与完善，日趋成熟和规范，现已在全国几十家中医院校和各级医院推广应用，能有效提高发育迟缓患儿的生活质量，减轻家庭和社会负担，具有显著的经济价值和重要的社会意义[21]。本研究显示，疏通矫正手法配合西药能改善cblC 型MMA 患儿的粗大运动功能和手眼协调，进而有助于穿脱衣服、使用餐具等活动的完成，对改善听力与言语、操作效果不明显；疏通矫正手法还可改善cblC型MMA患儿身长。

综上所述，疏通矫正手法能有效改善cblC 型MMA 发育迟缓患儿的发育，值得临床推广。在早期诊断、早期药物治疗的基础上，尽早给予个性化中西医结合康复治疗，可以改善患儿运动相关功能，减轻社会负担。