临床药师对1例中枢神经系统人类疱疹病毒7型感染患儿的用药分析

宋梦姣 王丽敏 张斌 段金海 张晓娟

摘 要 目的：探討临床药师在临床罕见中枢神经系统人类疱疹病毒7型（HHV-7）感染患儿治疗过程中的作用。方法：1例15岁患儿因中枢神经系统感染入院后，临床药师参与其治疗过程。医师初始给予左乙拉西坦片（500 mg，bid，口服）控制癫痫症状+注射用阿昔洛韦（500 mg，q8 h，静脉滴注）进行抗病毒治疗。针对患者四肢及背部出现大片散在红色风团样皮疹，临床药师建议给予地塞米松磷酸钠注射液（10 mg，qd，静脉注射）和氯雷他定片（10 mg，qd，口服）抗过敏治疗;针对患儿出现肢体不自主抖动等症状，临床药师建议继续给予地塞米松磷酸钠注射液静脉滴注控制炎症，并给予醒脑静注射液（20 mL，qd，静脉滴注）改善抽搐;针对HHV-7感染，临床药师通过查阅相关指南及已有治疗经验，建议停用阿昔洛韦，在地塞米松治疗的基础上，联合人免疫球蛋白（pH 4）（17.5 g，qd，静脉滴注）进行冲击治疗;并同时全程监测患儿的药品不良反应和药物治疗效果。结果：医师采纳临床药师建议。患儿病情好转，于治疗18 d后带药出院。结论：在该常规抗病毒药物治疗临床罕见中枢神经系统感染性疾病无效病例的治疗过程中，临床药师协助医师完善了患儿的治疗方案，保障了其用药的有效性和安全性。

关键词 临床药师;中枢神经系统感染;人类疱疹病毒7型;药物治疗;用药分析;药学监护

ABSTRACT   OBJECTIVE： To investigate the role of clinical pharmacists on the therapy for human herpesvirus 7 （HHV-7） infection in central nervous system. METHODS： The clinical pharmacists participated in the treatment process of the hospitalized patient who was a 15-year-old patient with central nervous system infection. The doctor initially gave Levetiracetam tablets （500 mg， bid， po） to control epilepsy symptoms， and Acyclovir for injection （500 mg， q8 h， ivgtt） for antiviral treatment. According to the large red wheal scattered rubella on the limbs and back of the patient， clinical pharmacists recommended to give Dexamethasone sodium phosphate injection （10 mg， qd， iv） and Loratadine tablets （10 mg， qd， po） for anti-allergy treatment; in view of involuntary shaking of limbs in the patient， clinical pharmacists recommended to continue to give Dexamethasone sodium phosphate injection intravenously to control  inflammation and Xingnaojing injection （20 mL， qd， ivgtt） to improve the convulsion. For HHV-7 infection， based on consulting the relevant guidelines and existing treatment experience， the clinical pharmacists recommended discontinuation of acyclovir， dexamethasone combined with Human immunoglobulin （pH 4） （17.5 g， qd， ivgtt） for impact therapy should be used;  and adverse drug reactions and therapeutic effects should be monitored at the same time. RESULTS： The physicians accepted the suggestions of clinical pharmacists. The patient was improved and discharged from the hospital after 18 days of treatment.  CONCLUSIONS： During the treatment of ineffective case of clinic rare central nervous system infectious diseases with routine antiviral drugs， clinical pharmacists assisted physicians to improve their treatment plan and ensure the effectiveness and safety of patients medication.

KEYWORDS   Clinical pharmacist; Central nervous system infection; Human herpesvirus 7; Drug therapy; Medication analysis; Pharmaceutical care

中枢神经系统感染性疾病是指病原微生物入侵中枢神经系统的实质、被膜及血管等引起的急性或慢性炎症性或非炎症性疾病，其致病病原微生物包括病毒、细菌、真菌、螺旋体、寄生虫、立克次体和朊病毒等[1]。人类疱疹病毒7型（Human herpesvirus 7，HHV-7）是自然界中传播广泛的β疱疹病毒，可引发人中枢神经系统感染及相应病理变化[2]。该病毒最早被发现于1990年，是一种线性双链DNA病毒。原发性HHV-7感染通常发生于儿童时期，并可能引起多种临床表现，与幼儿急疹（Exanthema subitum）有关;随后进展为终生潜伏状态，如果免疫缺陷，则可能重新被激活[3]。超过90%的成人有既往感染的血清学证据[2]。HHV-7常潜伏在正常人CD4+ T淋巴细胞、单核巨噬细胞、唾液腺上皮细胞和中枢神经系统细胞中，人与人的密切接触可协助该病毒传播，其中唾液是其传播的主要途径。HHV-7原发性感染可以是无症状的或表现出轻微的非特异性症状[4]，主要表现为短暂发热，有时可伴有皮疹;也可引起癫痫发作以及较少见的偏瘫、脑膜炎和脑炎等症[2]。目前，国外关于中枢神经系统HHV-7感染的儿童或成人病例均有报道，其中儿童在各年龄阶段均可发病[5-6]，且HHV-7感染约占儿童脑炎病例总数的1.3%～5.7%[7];成人发病年龄为19～51岁[8-10]。然而，国内关于中枢神经系统HHV-7感染的病例报道较罕见。本文通过报道临床药师参与1例中枢神经系统HHV-7感染患儿的治疗过程，旨在探讨临床药师在该罕见疾病感染患儿治疗过程中的作用，并為该疾病的临床合理用药方案提供参考。

1 病例资料

患儿，男性，15岁，身高160 cm，体质量46 kg。因“5日内反复出现头晕、意识不清，同时伴有恶心、呕吐”于2019年9月7日于广东省人民医院神经内科就诊。该患儿入院前5日在学校突然出现头晕，有昏沉感并伴视物模糊和意识不清，但自觉不适，可呼叫旁人、无摔倒，后去吃饭时，旁人诉其有抽搐，伴有1次呕吐，呕吐物为胃内容物。家属接其回家途中，患儿出现意识障碍加重，呼之不应，双眼凝视、瞳孔缩小，嘴角流涎，手脚软，无抽搐，家属遂将其送往当地医院，行颅脑磁共振增强扫描，提示“右枕叶及右侧小脑幕异常信号灶，考虑脑膜脑炎”，诊断为“病毒性脑膜脑炎、继发性癫痫”，医师给予脱水、降颅内压和阿昔洛韦抗病毒等治疗。该患儿入院前3日在当地医院再次出现头晕，双眼凝视，伴有视幻觉，有自知力，伴恶心、呕吐，手脚硬，无抽搐，持续30 min后自行缓解;入院前2日在当地医院头晕再次发作，症状同前，伴有发热38.2 ℃，给予物理降温治疗后体温下降。该患儿出现上述症状期间，精神、饮食正常，睡眠正常，大小便正常，体质量未见明显变化。9月7日该患儿转至广东省人民医院进一步治疗。患儿既往病史无特殊，无烟酒嗜好，无食物、药物过敏史。

2 诊断

2.1 入院体格检查

该患儿体温36.9 ℃，脉搏92次/min，呼吸20次/min，血压103/68 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）;心律齐，未闻及杂音;双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音;腹软，无压痛，肝脾肋下未触及;肠鸣音正常;双下肢无水肿。

2.2 入院神经系统检查

该患儿神志清醒，精神好，感觉灵敏，情感反应适切，理解力、判断力、计算力正常，定向力准确，无失语、失读、失写、失认，查体合作，语言表达清晰;双上肢肌张力增高，双下肢肌张力正常，四肢肌力5级;双侧指鼻试验稳准，右侧跟膝胫试验欠稳准，左侧跟膝胫试验稳准;无其他相关神经功能缺损体征。

2.3 辅助检查

颅脑磁共振成像（MRI）及增强扫描、磁共振血管造影（MRA）、磁共振弥散加权与灌注加权成像（DWI）检查示，该患儿考虑为右侧颞枕叶脑膜脑炎，右侧颞枕叶病灶区域弥散性受限，颅脑MRA未见异常。脑电图、特殊脑电图检查示，脑电图中度异常;闪光刺激诱发试验呈阴性。视频脑电图、动态脑电图检查示中度异常;右侧枕顶颞后、右颞中前区可见长程的慢波活动，夹杂少量尖波。心电图检查示，窦性心律不齐，T波改变。常规心脏彩超检查示，可疑卵圆孔未闭。胸片检查示，心、肺、膈未见明显异常。

2.4 实验室检查

该患儿的脑脊液的主要实验室检查结果见表1。

2.5 入院诊断

该患儿入院诊断为中枢神经系统感染（病毒性未知）。

3 主要治疗过程

入院当日（2019年9月7日），该患儿接受腰椎穿刺术，脑脊液为无色透明的液体，颅内压为175 mmH2O（1 mmH2O=9.8 Pa）;脑脊液中未发现细菌和真菌，生化检查未见明显异常;脑脊液常规检查示，白细胞计数增高，其中以淋巴细胞为主;血常规检查示，白细胞计数（11.05×109 L-1）和中性粒细胞计数（8.16×109 L-1）均升高，血生化、降钙素原、凝血指标等检查均未见明显异常。临床诊断考虑为中枢神经系统感染，病毒性感染的可能性大。医师经验性给予初始治疗：口服左乙拉西坦片500 mg，bid，控制癫痫症状;静脉滴注0.9%氯化钠注射液250 mL+注射用阿昔洛韦500 mg，q8 h，抗病毒治疗。

入院第2天（2019年9月8日）上午，该患儿诉上肢微痒不适，查体见其上肢出现单个类似黄豆大小风团样皮疹，无破溃出血，无头痛、呕吐等;下午，该患儿四肢及背部出现大片散在红色风团样皮疹，未见破溃出血。临床药师建议静脉注射地塞米松磷酸钠注射液10 mg，qd+口服氯雷他定片10 mg，qd，抗过敏治疗，医师采纳该建议。

入院第6天（2019年9月12日），该患儿抗过敏治疗5 d，瘙痒症状缓解，全身皮疹消退，后续未再复发;脑脊液检查示，白细胞计数和微量总蛋白较入院时升高，未发现病原微生物;血常规检查示，白细胞计数（11.05×109 L-1）和中性粒细胞计数（8.23×109 L-1）仍高于正常值，血生化检查未见明显异常。入院时留取的脑脊液培养5 d未发现细菌和真菌;脑脊液中检出寡克隆区带而血清中未检出，提示存在IgG鞘内合成。该患儿脑电图检查示，多发慢波，脑电图中度异常，符合病毒性脑膜脑炎诊断标准。经治疗后，该患儿头晕已好转，恶心、呕吐已缓解，无精神、行为异常，继续抗病毒、抗癫痫等对症支持治疗。

入院第8天（2019年9月14日），该患儿出现左侧肢体不自主抖动，以左手拇指明显，间有左下肢抖动，临床药师与医师会诊后，建议加用0.9%氯化钠注射液100 mL+地塞米松磷酸钠注射液10 mg，qd，静脉滴注，控制炎症;0.9%氯化钠注射液250 mL+醒脑静注射液20 mL，qd，静脉滴注，改善头晕和抽搐等症状。

入院第9天（2019年9月15日），该患儿脑脊液检查示白细胞计数仍较入院时升高;血常规检查示，白细胞计数恢复正常，但是中性粒细胞计数仍升高（6.57×109 L-1），血生化检查未见明显异常;血清Ig和白蛋白检查均未见明显异常。

入院第12天（2019年9月18日），该患儿经阿昔洛韦抗病毒和地塞米松抗炎等治疗后，头晕、意识障碍等症状已缓解，但仍有肢体抖动，且出现双眼视物模糊。脑脊液病原微生物DNA高通量基因检测示，HHV-7阳性，自身免疫性脑炎11项、血管炎指标5项、风湿和类风湿指标等检查均未见明显异常。入院第6天留取的脑脊液培养5 d仍未发现细菌和真菌，脑脊液中检出寡克隆区带而血清中未检出。临床药师建议调整抗病毒治疗方案，停用阿昔洛韦，暂不予加用其他抗病毒药物，而参考文献推荐的药物治疗方案[3]，即在糖皮质激素地塞米松治疗的基础上，加用静注人免疫球蛋白（pH 4）17.5 g，qd，静脉滴注，冲击治疗。医师采纳该建议。调整治疗方案后，该患儿的左侧肢体抖动和双眼视物模糊均明显好转，病情稳定，由此进一步確诊为中枢神经系统病毒性感染。

入院第18天（2019年9月24日），该患儿病情好转，准予出院，院外继续服用糖皮质激素等进行治疗。

出院2周（2019年10月9日）后，该患儿返院复诊，于神经内科随诊其预后良好，症状较前好转，诉少许畏光，无其他异常。复查脑脊液常规示白细胞计数大幅度降低（29.00×106 L-1），但是血常规检查示白细胞计数仍然偏高（15.82×109 L-1）;复查颅脑磁共振增强扫描示右侧颞枕叶脑膜脑炎病灶消失，再次确认其治疗方案有效，嘱患儿继续服用糖皮质激素等药物，逐渐减量直至停用，定期返院复诊。

4 用药分析与药学监护

4.1 皮疹的治疗与监护

该患儿入院经左乙拉西坦和阿昔洛韦治疗后，第2天出现皮疹，但是当时其感染原因未明，临床诊断尚未明确，临床药师认为暂时不能排除药物引发不良反应的可能，需密切监护患儿症状，明确症状是否与药物或疾病等有关，必要时可停用可疑致敏药物。在未停用可疑致敏药物左乙拉西坦和阿昔洛韦的情况下，临床药师建议给予地塞米松和氯雷他定进行抗过敏对症治疗，并密切关注患儿症状。

入院第12天，该患儿的脑脊液病原微生物DNA高通量基因检测出HHV-7。临床药师通过查阅文献发现，该病毒感染常会引起短暂发热，有时会伴发皮疹[2]。结合该患儿的临床症状（其在入院前曾有短暂发热，入院后出现皮肤瘙痒和皮疹）以及中枢神经系统感染的症状（表现为头晕、恶心、呕吐、意识不清、癫痫发作、视物模糊等），临床药师发现在继续使用可疑致敏药物的情况下，该患儿的皮肤瘙痒和皮疹未再复发，根据药品不良反应的关联性分析，可排除药物致不良反应的可能，故推测皮肤瘙痒和皮疹可能是中枢神经系统HHV-7感染病情发展过程中的相关症状。

4.2 HHV-7感染的治疗与监护

对于病毒性脑炎的经验治疗，《英国神经科医师协会和儿科过敏免疫与感染协会国家指南：儿童疑似病毒性脑炎的管理》[11]和《美国感染性疾病协会临床实践指南：脑炎的管理》[12]均推荐，对所有疑似病毒性脑炎的16岁以下患儿在确诊期间均应给予阿昔洛韦进行初始治疗;我国《临床诊疗指南——神经病学分册》[13]对于疱疹病毒性脑炎也推荐首先使用阿昔洛韦进行经验性治疗。但是对于病毒性脑炎的确诊治疗，现有指南尚无有关HHV-7感染的相应推荐。由于中枢神经系统中HHV-7感染的严重性、致命性、罕见性，目前还没有抗病毒药物或辅助药物的随机对照试验。因此，只能参考有关病例报道或循证医学相关的临床治疗经验。

该患儿入院后初步考虑为中枢神经系统感染，在阿昔洛韦抗病毒和地塞米松抗炎等经验性治疗后，其仍反复出现左侧肢体不自主抖动，并伴有双眼视物模糊等症状，表明阿昔洛韦对该病毒感染的治疗效果不佳，未抑制该病毒的复制，患儿病情仍在进展。在确诊该患儿为HHV-7感染后，临床药师查阅相关文献得知，由于HHV-7缺乏胸苷激酶基因同系物的表达，因此胸苷激酶依赖性药物（如阿昔洛韦、伐昔洛韦、布洛夫定等）对该病毒的复制几乎没有抑制作用[14-15]。目前有研究表明，对HHV-7感染有疗效的药物包括更昔洛韦、西多福韦和膦钾酸钠等，上述药物都是由U38基因编码的病毒DNA聚合酶的抑制剂，并且在浓度接近于对抗人巨细胞病毒（HCMV）的有效浓度时才具有活性[3]，但是鉴于这些药物均有较严重的毒副作用，如肾功能损害和骨髓抑制（中性粒细胞、血小板减少）等[16]，故仅在HHV-7感染非常严重或者危及患儿生命时才考虑使用[15]。由于该患儿为15岁青少年，起病时间已超过2周，症状较前有所好转，临床药师综合考虑后，建议停用阿昔洛韦，暂不加用其他抗病毒药物，在地塞米松治疗基础上，给予人免疫球蛋白冲击治疗;待病情好转准予出院后，改为口服糖皮质激素药物外院治疗，并定期复查。

5 结语

病毒性感染是中枢神经系统感染最常见的病因，因致病病毒种类较多，临床病原学诊断较困难，使得其临床治疗极为困难。中枢神经系统病毒感染的一般治疗原则包括控制体温、降低颅内压、抗癫痫、抗病毒和处理并发症等[13]。该病若不及时进行治疗，或治疗方法不当，都可能导致患者出现癫痫、瘫痪、智力障碍等一系列后果，严重者甚至会危及生命[13]。目前，国内外指南中还未有关于治疗中枢神经系统HHV-7感染的相关推荐或指导意见，仅在临床病例中报道过相关治疗经验[17]。关于本文病例，不论是入院时的经验性治疗，还是病原学结果明确后的确诊治疗，其药物治疗方案均符合国内外相关指南或文献报道的基本原则或经验。

目前，国内关于中枢神经系统HHV-7感染的病例报道仍比较罕见，医师在对阿昔洛韦治疗无反应的疑似中枢神经系统感染的患者进行鉴别诊断时应考虑这种特殊病因，尤其是针对儿童这个特定年龄段的患者，以确保诊断准确和用药得当。临床药师除了需要掌握常见的中枢神经系统疱疹病毒的抗感染治疗相关知识外，还应了解临床罕见中枢神经系统HHV-7感染的发病特点、临床症状、发展过程和药物治疗特点，注意鉴别药品不良反应与中枢神经系统HHV-7感染发展过程中的临床症状，全程跟踪患者的病情变化，根据患者的脑脊液等实验室检查结果，评估其感染情况和抗病毒治療效果;针对常规抗病毒药物治疗中枢神经系统感染性疾病无效的病例，临床药师应积极查阅相关循证医学文献，结合患儿的个体情况，选用安全、有效、不良反应较少的治疗药物，协助医师完善治疗方案，保障其用药的有效性和安全性。

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（收稿日期：2020-01-31 修回日期：2020-05-26）

（编辑：邹丽娟）