肠道途径降低血尿酸的可行性探讨

董鲜祥，张 楠，范 楠，云 宇，段为钢（昆明医科大学基础医学院药理学系，云南 昆明 650500；云南中医药大学基础医学院分子生物学实验室，云南 昆明 650500）

痛风、高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）已经成为影响人类健康的常见病和多发病，其中HUA是引发痛风的重要基础。因此，降低血尿酸（serum uric acid，SUA）水平是防治痛风的重要策略。传统的降SUA策略主要是抑制黄嘌呤脱氢酶（xanthine dehydrogenase，XDH）减少尿酸的来源，和/或抑制某些转运体以增加尿酸的排泄。这些策略的作用部位在肝脏或肾脏，长期使用会带来较严重的不良反应。为了进一步提高安全性，探索新的降尿酸途径显得非常有意义，本文就通过肠道降低SUA水平的可行性进行探讨。

1 目前降尿酸策略的局限

尿酸，是嘌呤核苷的最终代谢产物，由XDH转化而成[1-2]。人体内的嘌呤来源分为内源性和外源性两种，内源性嘌呤由嘌呤核苷降解而来，外源性嘌呤则来自食物。其中，人体内2/3以上的尿酸都来源于内源性嘌呤[3]。人体每天约产生尿酸1 200 mg。尿酸产生过多或排泄减少都会使SUA水平升高，当SUA水平高于420 mmol/L（男性）或360 mmol/L（女性），即为HUA。尿酸是极性小分子，在转运体的帮助下能够快速转运，参与尿酸转运的相关转运体[4]。

目前认为2/3以上的尿酸经肾脏排泄，约1/3经肠道排泄。目前降SUA的主要策略是通过抑制XDH减少尿酸合成或抑制肾脏尿酸盐重吸收而增加尿酸排泄，相关药物见表1。其中，别嘌醇是第一个用于临床的XDH抑制剂，2%以上的患者服用后会出现超敏综合征，包括中毒性表皮坏死松懈症、肝炎、间质性肾炎等[5]。其他XDH抑制剂，如非布索坦（febuxostat）和托匹司他（topiroxostat），也可引起类似不良反应，但发生率较低、影响较小[6-7]。转运体抑制剂如丙磺舒（probenecid）[8]、苯溴马隆（benzbromarone）[9]、阿卤酚酯（arhalofenate）[10]、雷西奈德（lesinurad）[11]能够抑制尿酸在肾小管的重吸收，但会诱发不良胃肠道反应、痛风等。此外，尿酸酶注射也可以降低SUA，但容易产生过敏性休克等严重不良反应，频繁使用之后，疗效降低。

表1 临床常用降尿酸药物

由于传统药物治疗不良反应较多，人们仍期待一种新的更安全的降低SUA的新策略。根据动物进化论，肠道发育早于肾脏和泌尿系统[13]，在肾脏和泌尿系统未进化或未发育的动物体中，肠道负责吸收和排泄。

2 尿酸在肠道中的分布

2.1 肠液尿酸的特征性分布

正常雄性大鼠的SUA含量大约是20 mg/L，但全血尿酸约为85 mg/L，说明血细胞中含有更多的尿酸[13]。Yu等[4]的研究结果表明，尿酸在消化系统的组织中呈高分布状态，在肠液中也出现十二指肠高然后依次降低的分布状态。通过计算，正常大鼠血清中的尿酸总量约为150 µg，肠液约为300 µg，是血清的2倍。大鼠灌胃抗生素、尿酸盐、腺嘌呤、肌苷之后也表现出相似的结果。有意思的是，SUA水平与肠道尿酸水平高度相关（r=0.680，P=0.003），这就意味着肠道可成为降低SUA的重要器官。

进一步的检查发现，合成尿酸的关键酶XDH在小肠（特别是十二指肠）和肝脏中高表达[4]。由此可推断小肠和肝脏都是尿酸产生的重要场所，前者的原料主要来自内源性嘌呤，而后者则主要是外源性嘌呤。

从肠道尿酸的分布规律可以看出，尿酸的来源与排泄之间可能存在一种动态平衡关系。肠液中尿酸的来源可能包括肠壁的合成和分泌，其消除可能包括降解和重吸收，这种模式很可能存在于其他哺乳动物中，包括猪和人类。

2.2 肠液尿酸特征性分布的机制

十二指肠液中尿酸水平较高，胃液的尿酸含量极低，通过洗涤组织内壁后发现，洗涤后的十二指肠中的尿酸仍高于其他组织，由此便可推断，十二指肠液中的尿酸很可能来自十二指肠本身[4]。

根据mRNA测序结果，产生尿酸的XDH在十二指肠中的表达水平较高，约是回肠的4倍[4]，Western blot和人体活检中也观察到了相似的结果[14]。

由于SUA水平比十二指肠液尿酸水平低，由此可推断肠壁XDH合成的尿酸大多分泌到肠液中。静息状态下，肠黏膜，尤其是十二指肠黏膜会分泌足够的碱性液体来中和胃酸，以维持十二指肠和后肠段的弱碱性环境。因此，尿酸作为一种弱酸，很可能与碳酸氢盐的分泌偶联，继而分泌到十二指肠液中。

下消化道肠液尿酸分布较低，这一现象可能与尿酸的降解[15]和重吸收[16]有关。有研究发现，细菌分布规律与尿酸分布规律一致，因而不能排除细菌的降解作用[15]。然而，在给予抗生素后，大鼠肠液尿酸分布曲线与正常组相似。因此，细菌对下消化道肠液尿酸水平的影响有限，而肠道的重吸收可能是下消化道肠液尿酸下降的主要原因。尿酸本身就是一种可吸收的物质，小鼠[17]和鹌鹑[18]口服尿酸也能建立HUA模型。

因此肠液尿酸的分布规律可解释为：上消化道中尿酸高分布是因为过表达的XDH合成过多尿酸，下消化道肠液中的尿酸一部分被肠黏膜重吸收进入肝脏，被肝脏中的尿酸酶转化成水溶性物质尿囊素（灵长类无此作用），另一部分被细菌降解，导致下消化道中尿酸分布水平降低。

3 口服尿酸酶降SUA

3.1 尿酸酶

尿酸酶，又称尿酸氧化酶，主要在动物肝脏中表达，可以催化尿酸转变为尿囊素。尿酸酶是一种同四聚体酶，其四个亚基之间有四个相同的活性位点，每个亚基都含有铜离子结合位点[19]。研究最多的是黄曲霉中的尿酸酶，该酶由301个氨基酸残基组成，Mr 33 400[20]，该酶是一种独特的氧化酶，不需要金属离子或有机辅助因子的参与就具有催化活性。

作为一种蛋白质药物，尿酸酶主要用于化疗引起的急性HUA。2010年，聚乙二醇重组尿酸酶被批准用于治疗“传统疗法”难以治愈的慢性痛风[12]。该药静脉注射降SUA疗效显著。但是，尿酸酶是一种外源性生物大分子，该类药物应用之后可能会引起过敏性休克等不良反应。由于尿酸酶容易被消化液破坏，目前很少用于口服。然而，根据上述研究结果，口服尿酸酶有望既能够减少药物不良反应的发生，又可以靶向作用于肠道。有意思的是，口服尿酸酶降低SUA已有报道[4,21]。

3.2 口服尿酸酶降低模型大鼠SUA水平

Yu等[4]的研究结果证实了口服尿酸酶能降低SUA。他们将成年雄性SD大鼠随机分为3组：模型组，尿酸酶组，正常组。用腺嘌呤（15 g/L）联合氧嗪酸钾（20 g/L）建立HUA模型，用生理盐水作对照，连续给大鼠灌胃尿酸酶5 d后，SUA、尿素氮和血肌酐水平均下降。

在实验中，他们加入奥美拉唑以保护尿酸酶不被胃酸和胃蛋白酶破坏；加入马血清以减少口服尿酸酶被消化液中的蛋白酶破坏[22]。这样，尿酸酶便可安全通过胃到达上消化道中降解尿酸。

3.3 口服尿酸酶降低模型猪SUA水平

猪可以通过肠道排泄尿酸。根据Szczurek等[21]的报告，猪SUA水平较低，为12～16 mg/L，颈静脉注入尿酸悬液后SUA水平会升高。实验中，他们通过颈静脉给慢性肾病（chronic kidney disease,CKD）猪灌注尿酸悬液（5 mg/kg），共灌注4次（1次/30 min），从猪的门静脉和颈静脉采血，测定SUA水平，其中门静脉SUA为2.8～24.3 mg/L，颈静脉SUA为5.2～33.4 mg/L。

该实验中基础尿酸和两次灌注尿酸悬浮液后的尿酸与门静脉和颈静脉血浆中的尿酸水平非常相似，前两次灌注后，门静脉和颈静脉血清中的尿酸都升高了1.6倍，后两次灌注仅使颈静脉血清中的尿酸增加了2.4倍，门静脉中的SUA水平与灌注前相同，由此可知，猪SUA达到一定阈值后，尿酸主要通过肠道消除，阻止了SUA的增加。

对于CKD模型猪（手术切除9/10肾脏），按同样的方式给猪灌注尿酸混悬液，灌注后12 h之内，SUA水平升高了近2.6倍。所有动物灌注尿酸混悬液4 h后SUA达到最大水平[21]；灌注2～8 h，对照组与尿酸酶组的SUA水平有明显差异；灌注8 h后，口服尿酸酶组CKD猪中的SUA降低了近1.3倍。如果用AUC（曲线下面积）来评估SUA，结果则更明显[21]。

有意思的是，这两组试验中，开始注射尿酸混悬液前8 h和24 h中，猪产生的尿酸水平相似，动物的肌酐和尿酸盐清除率也相似。因此提示，肾功能对CKD动物SUA水平的降低作用不大。

4 口服尿酸吸附剂（蒙脱石）降SUA

4.1 蒙脱石

蒙脱石是一种层状硅酸盐矿物，从水溶液中析出时称为粘土，是一种微晶。结构上，蒙脱石有两片四面体硅片，中间夹着一块八面体氧化铝片，为片状颗粒，平均直径1 µm，厚度约1 nm。这种八面体颗粒一半以上的表面带有电荷，其中氧化铝平面中心能够吸附阴离子或交换阳离子，可作为尿酸或重金属离子的有效吸附剂。炉甘石和滑石粉也具有一定的尿酸吸附作用，但其降低SUA水平有待进一步研究。

蒙脱石对尿酸的吸附时效曲线[23]表明蒙脱石能够快速吸附尿酸，其吸附速率为：5 min达60%，60 min和90 min达最大值，吸附速率随pH变化而变化，pH增加，吸附速率增大，pH 2～6时吸附速率较快，pH 8～10时较低。肠道环境为pH 7～8，吸附率为50%～60%，故口服蒙脱石能够吸附肠液中的尿酸。

4.2 口服蒙脱石降低SUA

Ma等[23]的研究表明，口服蒙脱石能促进尿酸从血管向肠道扩散，阻止尿酸在肠道吸收，进而降低SUA水平，此外，口服蒙脱石还能够减轻肾脏排泄尿酸的负担。

给小鼠肠道灌注140 µg/mL的尿酸溶液，肠道中尿酸浓度会逐渐降低，但SUA水平会升高，最后尿酸浓度在血管和肠道中趋于平衡。随后又给小鼠灌注蒙脱石混悬液，剂量分别为0.25、0.5 和1.0 g/kg，发现灌注低剂量蒙脱石时，肠液中尿酸下降较快，而SUA上升较慢；灌注高剂量蒙脱石时，肠道中的SUA和尿酸都降低了。因此结果表明，蒙脱石能够抑制肠道吸收尿酸。

此外，通过腹腔注射次黄嘌呤和氧酸钾建立HUA模型，小鼠的SUA水平升高[23]。与模型组相比，0.5 g/kg的蒙脱石降低SUA效果不明显，但是1.0 和2.0 g/kg的蒙脱石在给药2、4、8 h内SUA均显著降低，说明蒙脱石对SUA的影响呈剂量依赖性。与苯溴马隆不同，蒙脱石还能够降低肾脏尿酸排泄的量，1.0 g/kg的蒙脱石能够降低尿液中的尿酸，2.0 g/kg的蒙脱石效果更明显[23]。

5 口服有机碱降SUA

尿酸不溶于水，但可以溶于碱性溶液，特别是有机溶液[24]。因此，碱性物质的摄入有利于尿酸盐的溶解，防止尿酸盐沉积，预防痛风。可食用或药用的碱性物质有碳酸氢盐、磷酸盐、醋酸盐等。这些弱酸强碱盐中通常含有金属离子，不利于尿酸盐的溶解，此外，钠的摄入对高血压不利，口服碳酸氢盐会引起腹胀。

很多临床研究表明碳酸氢钠有助于肾脏排泄尿酸，但是也有研究发现碳酸氢钠在溶解尿酸方面有一定的局限。如，碳酸氢钠的浓度大于60 mmol/L时，是不利于尿酸盐溶解的[24]。虽然在血清中不会达到这种水平，但在尿液中，这可能会促进尿酸在尿路沉积。

氨丁三醇，又名Tris-base，是一种强有机碱，能中和酸，静脉注射后无需生物转化便可通过肾脏快速排泄，该药在临床上用于治疗代谢性和呼吸性酸中毒，由于其碱性较强，不能直接口服。因此，静脉注射氨丁三醇应该有助于溶解组织和尿道中沉淀的尿酸盐。为了能实现口服，可将氨丁三醇设计成醋酸盐和乳酸盐，以降低其刺激性。盐中的醋酸和乳酸可以被机体和微生物代谢成二氧化碳和水，剩余的氨丁三醇则可发挥碱化肠液、血液和尿液的作用。我们的研究发现，氨丁三醇醋酸盐和乳酸盐可以降低模型组大鼠的SUA水平[25]。

6 结语

综上所述，肠道是尿酸分布的重要器官，很可能也是降低SUA的重要器官，可行的方法主要有：①尿酸酶法；②吸附剂法；③有机碱有机酸盐法。

口服尿酸酶可以有效降低SUA，还可改善大鼠肾功能，应该是较理想的降SUA方法。使用吸附剂降SUA容易引起便秘等不良反应，可合理使用泻药来减轻这种不良反应。临床上常用的碱化尿液药物是无机物碳酸氢钠，有机碱中，除氨丁三醇外，乙二胺也是一种常见的药用碱性盐配体。以上降尿酸口服药物具有良好的新药研发势头，应用前景可观。

需要说明的是，动物和人之间还有一些不同，例如，人类不表达尿酸酶，而大多数实验动物体内含有尿酸酶。因此，肠道途径降尿酸策略尽管具有极大的可行性，应用于临床还有待于进一步的研究。