相干光层析眼底血管成像术对糖尿病视网膜病变临床前期检测的临床研究

许亚静 高健 刘伦

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病患者最常见的眼部并发症，也是我国工作人群致盲的首要原因[1，2]。近年来，我国糖尿病患者大幅度增加，DR的发病率也随之明显增高。DR对视功能的损害很难逆转，因此，DR的早期防治是一项的重要社会课题。DR是以视网膜微血管改变为特征的眼底疾病，对于已经确诊为糖尿病，但眼底尚未出现可视的特征性微血管病变者，如何早期发现视网膜有无异常改变，是临床研究的难点问题。

相干光层析眼底血管成像术(OCT-angiography,OCTA)是继相干光层析成像术 (optical coherence tomography， OCT)应用后，发展应用的一种新型诊断工具,临床可应用于视网膜血管疾病、脉络膜新生血管、黄斑病变、特发性黄斑中心凹旁毛细血管扩张症等眼底血管疾病的辅助诊断及疗效随访。已有的OCTA检查研究分别发现，糖尿病患者可发生视乳头微循环或视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer,RNFL)厚度改变[3，4]。为此，本文应用当代先进的OCTA检查技术，定量比较处于临床前期的DR患者的眼底视盘周围RNFL厚度和视乳头微循环变化，试图发现更早期 DR的神经血管变性征象。

资料与方法

一、研究对象及纳入排除标准

受试者来自安徽医科大学第一附属医院内分泌科及眼科糖尿病患者22例(36只眼)，招募26例(35只眼)健康人作为对照组。获得知情同意后，完成眼科视力检查、散瞳后裂隙灯眼底检查、眼底照相检查。每位患者同时检测血糖和糖化血红蛋白，评估是否患有糖尿病及其血糖控制情况。

1.纳入标准：观察组未有明确的2型糖尿病病史，经上述检查，证明受试者无新生血管形成，无明显的黄斑水肿，且视网膜外观正常。对照组为本中心募集的无糖尿病健康自愿者。

2.排除标准：合并其他眼部疾病如青光眼、高度近视、年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞等；合并严重心脑血管疾病等全身疾病的患者；严重的屈光间质混浊影响眼底检查或扫描质量，如重度白内障、玻璃体积血等；OCTA扫描质量指数(scan quality index，SQI)小于6。

二、OCTA 检查及数据采集

随机选择每只受试者的1只眼进行检查，由2名检查经验丰富的医师完成每例检测和核对工作。采用美国Optovue OCTA 扫描，选取Angio-Disc模式，以视盘为中心，范围为4.5 mm×4.5 mm大小，由同一经验丰富的技师重复扫描。利用机器自带的血流分析软件(版本2017.1.0.151)对图像进行分析，软件自动识别视盘区，并将视盘直径2.0 mm圆向外延伸的1.0 mm宽的圆环区域定义为视乳头周围区域定义。视乳头周围区域内微血管所占的百分比面积定义为RPC血流密度。此外视乳头周围区域被划分为8个区，为鼻上区(nasal superior,NS)，鼻下区(nasal inferior, NI)，下鼻区(inferior nasal,IN)，下颞区(inferior tempoal,IT)，颞下区(tempoal inferior,TI)，颞上区(tempoal superior,TS)，上颞区(superioral tempoal,ST)和上鼻区(superior nasal,SN)，采集视乳头周围区域及每个扇区的血流密度以及RNFL厚度 (图1)。

三、统计学分析

所有数据均使用平均值±标准偏差(standard deviation，SD)，使用独立样本检验比较计数资料之间的差异。所有统计分析均使用Windows version 21.0软件(IBM Corp.， Armonk, NY, USA)的SPSS进行。当P<0.05时，认为差异有统计学意义。

结 果

一、一般资料

对照组26例(35只眼)，其中男性18例，女性8例，年龄48～58岁，平均年龄(51.88±7.03)岁，SQI为7.37±1.21，视力为0.86±0.12。糖尿病组22例(36只眼)，其中男性17例，女性5例，年龄42～56岁，平均年龄(48.72±12.06)岁，SQI为7.61±0.91，视力为0.85±0.11。两组之间比较，年龄差异无统计学意义(P>0.05)，视力之间差异无统计学意义(P>0.05)，SQI差异无统计学意义(P>0.05)。二组一般资料具有可比性。

表1 人口学及一般临床资料

表2 糖尿病患者与对照组视盘周边区域及各扇区RNFL厚度比较

二、糖尿病患者视盘周边区域RNFL层厚度改变

对照组视盘周围区域RNFL层厚度为(120.20±9.60)μm，糖尿病组为(113.69±9.24)μm，两组之间比较差异有统计学意义(P<0.01)；对照组鼻上区RNFL层厚度为(112.54±17.66)μm，糖尿病组为(101.97±14.72)μm，两组之间比较差异有统计学意义(P<0.01)；对照组鼻下区RNFL层厚度为(93.00±19.28)μm，糖尿病组为(81.25±14.70)μm，两组之间比较差异有统计学意义(P<0.01)；对照组下鼻区RNFL层厚度为(146.69±23.44)μm，糖尿病组为(141.75±22.15)μm，两组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)；对照组下颞区RNFL层厚度为(165.06±23.14)μm，糖尿病组为(161.56±18.05)μm，两组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)；对照组颞下区RNFL层厚度为(78.89±14.17)μm，糖尿病组为(78.72±12.96)μm，两组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)；对照组颞上区RNFL层厚度为(87.91±13.20)μm，糖尿病组为(81.08±12.26)μm，两组之间比较差异有统计学意义(P<0.05)；对照组上颞区RNFL层厚度为(149.94±21.95)μm，糖尿病组为(133.00±23.67)μm，两组之间比较差异有统计学意义(P<0.01)；对照组上鼻区RNFL层厚度为(138.09±21.16)μm，糖尿病组为(143.36±25.99)μm，两组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

三、糖尿病患者视盘周边区域RPC血流密度改变

对照组视盘周围区域RPC平均血流密度为54.00±2.31，糖尿病组为52.83±3.23，两组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)；对照组鼻上区RPC血流密度50.15±4.36，糖尿病组为 49.00±4.27，两组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)；对照组鼻下区RPC血流密度为48.97±3.72，糖尿病组为46.43±4.70，两组之间比较差异有统计学意义(P<0.05)；对照组下鼻区RPC血流密度为53.40±3.57，糖尿病组为52.64±4.50，两组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)；对照组下颞区RPC血流密度为60.67±4.74，糖尿病组为 58.44±4.30，两组之间比较差异有统计学意义(P<0.05)；对照组颞下区RPC血流密度为55.07±3.57，糖尿病组为54.50±4.01，两组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)；对照组颞上区RPC血流密度为57.60±3.91，糖尿病组为57.76±3.99，两组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)；对照组上颞区RPC血流密度为57.89±4.23，糖尿病组为56.05±6.25，两组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)；对照组上鼻区RPC血流密度为52.48±3.45，糖尿病组为51.53±6.12，两组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 糖尿病患者与对照组视盘周边区域及各扇区RPC血流密度比较

讨 论

DR是糖尿病最常见的并发症，是大多数工作人群可预防失明的主要疾病[4]。然而，当糖尿病患者视力明显受到影响时，已经属于DR的晚期。因此，需要对DR早期发病机理有更深入的认识，且需要有更有效的预防和干预策略[5]。

本研究发现，DR临床前期阶段同时存在眼底视盘RPC血流密度及RNFL厚度下降的迹象。 早在2005年，有学者利用OCT发现，处于临床前期的DR 患者的眼底视盘周围RNFL 厚度变薄，是糖尿病患者早期发生DR的迹象和结构变化[3]。继后的系统评价提示， RNFL厚度变薄是DR中神经退行性变的早期迹象，可能与糖尿病性多发性神经病变导致视网膜神经纤维的改变有关[6]。我们的研究也发现，与对照组比较，糖尿病组视盘周围RNFL厚度变薄，发生厚度变薄的主要区域在视盘周围RNFL上端区域。提示与视网膜其他区域相比，眼底视盘周围RNFL上端区域更容易受到初始损害，需要进一步了解其血流密度改变的差异性。

近年来，随着OCTA的研制与应用，越来越多的研究发现临床前期的糖尿病视网膜血管密度下降[7-9]。这些研究提示，高血糖对视网膜微血管损伤的发展起着决定性的作 用。有证据表明，血管密度改变可能是由于糖尿病代谢需求动态调节血流,导致视网膜神经血管自动调节功能的破坏，也可能是由于慢性高血糖的中枢病原性反应导致视网膜内皮细胞损伤。一旦内皮细胞开始脱落，视网膜毛细血管就会脱细胞，这可能导致视网膜血管密度降低[10]。因此，检测比较糖尿病患者与对照组视盘周边区域及各扇区RPC血流密度，有助于全面评价糖尿病前期视网膜神经血管病变的迹象。基于上述问题，本研究通过对视网膜各象限血流密度的定量比较，发现对照组鼻下区RPC血流密度为48.97±3.72，糖尿病组为46.43±4.70；对照组下颞区RPC血流密度为60.67±4.74，糖尿病组为 58.44±4.30，上述二区域的血流密度在两组之间比较差异有显著性(P<0.05)。说明临床前期的糖尿病视网膜血管密度下降有区域性改变，但与糖尿病组视盘周围RNFL 厚度变薄的区域不一致，其机制有待进一步研究阐明。

综上所述，本研究提示，在临床前期DR中，视网膜功能性和结构性损伤可能先于可见视网膜损伤出现，此可能是由 DR 临床前期至 DR 1期的 “窗口期”， OCTA 为检测 RNFL 厚度变薄的有效手段。然而，本研究有几个局限性。首先，OCTA检查只能量化视网膜后极部的血管密度和神经节细胞厚度，而视网膜中视锥信号传导通路的细胞分布在整个视网膜上。尽管视网膜中视锥信号传导通路的大部分位于黄斑区，但周边视网膜的结构变化尚不清楚。受测试的视盘区域也被限制在一个很小的区域。其次，这是一项横断面研究，需要进一步研究高血糖对视网膜神经结构及其微血管损伤的影响及其发生机制。