非选择性β受体阻滞剂对肝硬化合并食管胃底静脉曲张患者循环及肝肾综合征发生率的影响

高淑娟 耿西林

食管胃底静脉曲张作为上消化道出血第二大病因，属于临床常见危急重症，多由门脉系统压力升高所致。根据食管胃底静脉曲张诊疗共识，非选择性β受体阻滞剂(NSBBs)已被证实能通过抑制儿茶酚胺与β1、β2受体结合，降低心脏排血量、血管收缩能力及肝门静脉压力，达到治疗静脉曲张出血和再出血能力[1]。但最新研究显示，由于肝硬化晚期易伴细菌感染而发生自发性细菌性腹膜炎，造成全身血流动力学发生巨大变化。文献显示，由于动脉收缩压(Arterial systolic pressure, SAP)显著升高，血流速度加快，此时应用NSBBs可进一步加重门静脉和系统血流动力学紊乱[2]；另有学者指出，相关动脉血指标可反作用于平均动脉压(mean arterial pressure, MAP)，各系统血流推动力增加而加重心脏负担[3]。已有研究证实，该变化为影响肝肾综合征(Hepatorenal syndrome, HRS)发生的独立预测因素，直接降低患者生存率[4]。本研究探讨NSBBs对肝硬化并发食管胃底静脉曲张患者循坏障碍及HRS的影响，为此提供一个新的防治方向。

资料与方法

一、临床资料

在医院伦理委员会讨论后批准下，选择2017年1月～2019年3月于本院诊治的肝硬化患者135例(均伴有食管胃底静脉曲张)，所有患者均对此知情、配合并签署研究自愿书。纳入标准：①肝硬化确诊经医院五年以上临床经验医师根据诊疗共识、特征表现和辅助检查[5]；②年龄20～75岁；③肝硬化后并发食管胃底静脉曲张，且发生了腹腔积液或(和)自发性细菌性腹膜炎；④既往无肝脏系统治疗史。排除标准：①合并内外科严重疾病；②临床资料不完整，各项检查不完善；③有细菌性、酒精性、化学毒物性肝病；④合并心血管系统及其他病毒感染疾病者。剔除标准：①未能完成整个研究；②治疗与随访过程中由于基本生命体征急剧下降而采取其他治疗对相关结果可能造成影响；③不能正确获取相关标本；④中途失访。根据治疗方案不同分为NSBBs组(服用普萘洛尔，n=85)和常规组(未服用普萘洛尔，n=50)。2组性别、年龄、BMI、肝功能分级、曲张程度比较差异不显著(P>0.05，表1)。

表1 患者基线资料[±s/n(%)]

二、方法

参照既往关于脑梗死合并食管胃底静脉曲张症诊治相关文献拟定临床资料调查表，评估调查表条目和内容并采用EpiData3.1软件校正所有数据后得各条目间一致性(AI) 0.92、内容效度指数(CVI) 0.91；确定调查表内容和调查人数，问卷调查剔除重复样本和不合格问卷，收集基线资料：性别、年龄、BMI、静息心率(Resting heart rate, RHR)、肝功能检查判断肝功能Child-Pugh分级、胃镜检查确定食管胃底静脉曲张程度、超声检查门静脉内径及腹水情况；血压计测量MAP、SAP值了解患者血流动力水平；于晨7点以前在患者安静放松状态下采集其空腹肘静脉血5 mL，速率法测定肌酐(creatinine, Cr)，比容法测定血红蛋白(Hemoglobin, Hb)、血小板计数(platelet count, PLT)。

三、观察指标

2组患者基线资料、实验室指标及动力学水平；严格根据《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[6]确诊为HRS，并计算HRS发生率。

四、 统计学方法

SPSS 21.0软件统计并分析所有数据；t或秩和检验对计量资料进行比较；卡方检验对计数资料进行比较；P<0.05视为显著。

结 果

一、MAP、SAP水平

治疗前，2组RHR、MAP、SAP比较无显著差异(P>0.05)；治疗后，2组RHR低于治疗前而MAP、SAP高于治疗前(P<0.05)，且NSBBs组MAP、SAP低于常规组(P<0.05，表2)。

表2 患者MAP、SAP水平比较(±s)

二、HRS发生率

NSBBs组发生HRS共28例(32.94%)，常规组发生HRS共8例(16.00%)，NSBBs组HRS发生率高于常规组(χ2=4.620,P=0.032)。

三、临床资料比较

HRS与非HRS患者性别、肝功能Child-Pugh分级、曲张和腹水严重程度、Cr、RHR、MAP、SAP比较P<0.05(表3)。

表3 HRS与非HRS患者临床资料

四、发生HRS高危因素

曲张和腹水严重程度、MAP、SAP、NSBBs治疗为HRS发生高危因素(P<0.05，表4)。

表4 发生HRS危险因素的logistic回归分析

讨 论

肝硬化并发食管胃底静脉曲张则提示进入二级阶段，而静脉曲张发生破裂出血时已进入四级阶段，此时治疗效果均较差。既往常用药物NSBBs已在最新多篇报道中被证实其对肝硬化晚期患者血流动力学循环有负作用，可能是导致HRS发生率和患者死亡率增高主要原因[7]。

NSBBs可拮抗β1受体降低心率、心输出量，并拮抗β2受体收缩内脏血管，从而降低门静脉血流[8]。而在关于其与肝硬化门静脉血栓的一项系统评价报道中已明确指出，利用随机效应的模拟计算风险比及95%置信区间发现，NSBBs为门静脉血栓形成高危因素且相对危险比较高[9]。近年许多报道也指出了NSBBs治疗食管胃底静脉曲张患者的临床效果，刘晓燕等[10]研究表明，NSBBs治疗加重加快了肝硬化患者心排血量恶化，而这在Seleem等[11]的报道中早已证实心排血量较低患者发生HRS风险显著增高。薛琼花等[12]报道显示，当肝硬化患者发生食管胃底静脉曲张破裂出血，NSBBs治疗效果更差，学者指出可能与有无同时合并腹腔积液有关。而赵佳等[13]文献表明，肝硬化伴食管胃底静脉曲张但未出血患者采用NSBBs治疗，无法预防和降低静脉曲张破裂出血。而影响HRS发生因素较多，可受患者身体耐受力、实验室指标、血流动力学指标及相关肝功能指标影响，其中报道较多的是RHR、MAP、SAP等循环指标和腹水、曲张程度、是否破裂出血等多种假说[14]。Kumar等[15]构建NSBBs治疗窗口假说，发现NSBBs可以减少肝硬化患者静脉曲张破裂出血的发生率，但当出现腹腔积液时，该窗口可能会终止。我们考虑肝硬化患者并发自发性细菌性腹膜炎后，肝脏出现失代偿期，从而负反馈给治疗窗口来保持循环储备。本研究主要探讨NSBBs对肝硬化合并食管胃底静脉曲张患者循环及HRS发生率的影响，结果NSBBs组血流动力学更趋于稳定而HRS发生率较低。另治疗后3个月NSBBs组HRS发生死亡相对危险高于常规组。进一步探讨发生HRS的高危因素，发现NSBBs治疗影响的机制主要有血流动力学指标、腹水程度、有无破裂出血，提示针对不同程度的肝硬化伴胃底静脉物质患者的治疗应根据个体化制定。