不同华法林抗凝强度对老年稳定型冠心病合并非瓣膜性心房颤动临床疗效及安全性终点事件的影响

吴立昊，廖礼君

心房颤动是一种以快速、无序心房电活动为特征的室上性快速性心律失常[1]，是老年人最常见的心律失常，随着人口老龄化进程的加快，已成为老年人的常见病。根据研究显示，非瓣膜性心房颤动占心房颤动的65%以上，且老年非瓣膜性心房颤动病人多存在出血倾向疾病或血栓，其中缺血性脑卒中是非瓣膜性心房颤动引发的主要栓塞性事件[2-3]。对于冠心病合并非瓣膜性心房颤动的老年病人治疗，其主要目标是缓解症状、保护心功能以及预防栓塞，包括心室率与节律控制及抗栓治疗，始终贯穿于冠心病合并非瓣膜性心房颤动治疗的始终[4]，口服抗凝药是目前预防心房颤动血栓栓塞并发症最有效的方法，其中华法林是标准首选的抗凝药物。本研究给予老年稳定型冠心病合并非瓣膜性心房颤动病人不同程度的华法林抗凝治疗，观察其对临床疗效及安全性的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1月—2018年3月深圳市光明新区中心医院收治的86例老年稳定型冠心病合并非瓣膜性心房颤动病人。纳入标准：①病史、心电图、动态心电图、负荷试验、冠状动脉CT、冠状动脉造影等均符合《高龄老年冠心病诊治中国专家共识》中稳定型冠心病和《老年人非瓣膜性房颤诊治中国专家建议(2016)》标准[5-6]；②年龄≥65岁；③出血风险≥3分，卒中风险评分≥1分；④病人及家属均签署知情同意书。排除标准：①风湿性心脏病、心脏瓣膜病或瓣膜置换术后者；②血液系统疾病者；③半年内有颅内出血、脑出血、消化道出血或短暂性脑缺血发作者；④严重肝、肾功能损伤、恶性肿瘤；⑤华法林禁忌证者；⑥依从性差或不能坚持随访者。经医院伦理委员会批准，共纳入86例符合标准的老年稳定型冠心病合并非瓣膜性心房颤动病人。根据随机双盲法分为低强度组及中强度组，每组43例。 两组年龄、性别、病程、体质指数(BMI)、基础疾病、脑卒中风险(CHA2DS2-VASc)评分、出血风险(HAS-BLED)评分等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

1.2 研究方法 所有病人用药前测定凝血酶原国际标准化比值(INR)基础值，中强度组给予华法林(华法林钠片，商品名华法令；规格：2.5 mg；批号：6020031KA；齐鲁制药有限公司生产)中等强度抗凝治疗，起始剂量为口服2.5 mg，1次/日，服药后3 d监测INR，根据INR给予剂量调整，若INR>2.0则在3～5 d内每日增加0.5～1.0 mg给药剂量，若INR>3.0则减少原来剂量1/3，将INR维持在2.1～3.0。低强度组给予华法林低等强度治疗，起始剂量为2.0 mg口服，1次/日，若INR<1.6则增加原来剂量的1/3，将INR控制在1.6～2.0范围内。当INR值达到预定值后长期稳定应用该剂量，每个月抽血1次检测INR值、凝血酶原时间(PT)。每组治疗方案稳定后每3个月随访1次，共观察2年。

1.3 观察指标及随访 观察两组各项终点事件发生时间及发生率，其中主要终点事件指缺血性脑卒中、体循环栓塞；次要终点指非致命性心肌梗死、全因死亡联合终点；安全性终点指致命性出血、严重出血和强度出血。并记录两组血常规、肝功能、便隐血、凝血、血管彩超结果和不良反应发生情况等。

2 结 果

2.1 两组主要终点和次要终点事件比较 两组在治疗后1个月、6个月、12个月、18个月、24个月时主要终点、次要终点事件比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组主要终点和次要终点事件比较 单位：例(%)

2.2 两组安全性终点事件比较 两组病人均未出现致命性出血发生，严重出血、强度出血发生率相近(P>0.05)，但中强度组出血事件总发生率高于低强度组(P<0.05)。详见表3。

2.3 两组不良反应发生情况比较 低强度组不良反应发生率为13.95%，中强度组为34.88%，两组不良反应总发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表3 两组病人安全性终点事件比较 单位： 例(%)

表4 两组不良反应发生情况比较

2.4 两组PT、INR改变情况比较 INR达标后1个月复查凝血功能，两组PT均有所延长，且中强度组PT高于低强度组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组PT、INR改变情况比较(±s)

3 讨 论

心房颤动是一种常见的心律失常，冠心病是心房颤动的重要病因，我国冠心病病人心房颤动发生率是非冠心病病人的3～4倍[7-8]，且65岁以上老年人心房颤动发生率为7.2%，超过65岁的老年病人发生率也逐年增高[9]。心房颤动的最严重并发症是血管栓塞，在心房颤动病人中，脑栓塞发生率可达12.1%[10]。缺血性脑卒中、非中枢神经系统性栓塞等并发症是心房颤动致死、致残的首要风险来源，在临床上需要进行积极有效的抗凝治疗，老年病人合并稳定型心脏病和非瓣膜性心房颤动时，应单独应用华法林进行治疗。但不同剂量的华法林对老年病人影响不同，如何在给予有效抗凝治疗的同时减少并发症发生，成为目前针对老年病人新的治疗策略选择。

华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及维生素K环氧化物相互转化而发挥抗凝作用，同时还可通过抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化途径而具有促凝血作用[11-12]，多项研究结果证实，华法林能降低61%的非瓣膜性心房颤动病人血栓栓塞的发生风险[13-14]。华法林有效性和安全性与华法林抗凝效应密切相关，PT能反映凝血酶原抑制程度。本研究中，INR达标后1个月复查凝血功能，两组PT均有所延长，且中强度组PT高于低强度组，差异有统计学意义(P<0.05)，提示老年稳定型冠心病合并非瓣膜性心房颤动病人采用中强度华法林治疗出现风险较高。但两组病人在安全性终点事件中均未出现致命性出血发生，且在严重出血、强度出血发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，但中强度组出血事件总发生率高于低强度组，差异有统计学意义(P<0.05)，也提示低强度华法林抗凝治疗安全性更高。

根据以往研究显示，华法林最佳抗凝强度为INR 2.0～3.0，在这个范围内出血性和血栓栓塞危险性最低，但在本研究结果中却是INR在1.6～2.0时出血倾向最低和安全性较高，这与老年人年龄增大、华法林清除减低以及合并其他疾病有关[15]。目前少有研究对不同年龄段稳定型心脏病合并非瓣膜性心房颤动抗凝治疗的疗效和安全性进行研究，在以后的研究中会扩大研究样本量和范围，研究不同年龄段、不同抗凝治疗口服药物对稳定型心脏病合并非瓣膜性心房颤动的疗效和安全性。华法林的应用有多种不良反应，包括出血性不良反应和皮肤坏死、骨质疏松、血管钙化等非出血性不良反应，本研究中两组病人不良反应发生情况低强度组为13.95%，中强度组为34.88%，低强度组病人的不良反应发生率明显低于对照组，也显示INR在1.6～2.0范围内的华法林低强度治疗不良反应发生情况少。

在老年稳定型冠心病合并非瓣膜性心房颤动病人的治疗中，华法林低强度与中强度抗凝治疗比较，预防主要终点和次要终点事件相似，但安全性良好，不良反应发生率低，出血倾向低，故建议老年稳定型冠心病合并非瓣膜性心房颤动病人在华法林抗凝治疗中INR控制在1.6～2.0。