基于关联规则分析中医药治疗冠心病支架术后的用药规律

卓小媛，郑景辉 ，陈家坤，伍新诚 ，马晓聪

冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病(CHD)，其发病率、死亡率仍处于上升阶段[1]。目前西医治疗仍占据绝对的主导地位，而冠状动脉内介入治疗是快速有效开通病变血管、保护缺血心肌的重要手段之一，往往能挽救病人的生命，冠心病介入治疗比例近年来明显提升[1]。但单纯常规西医治疗也显示了其自限性，术后抗凝出血风险增高、远期血栓形成、心绞痛反复发作等问题仍未得到有效解决。中医学从整体观念出发，辨证论治，调整阴阳气血平衡，在预防血栓方面具有独特的优势。中西医结合治疗有明显疗效，能预防未干预病变血管、新发病变血管引起的心肌缺血，同时预防支架内再狭窄，改善病人的中医证候，优化临床治疗效果[2-3]。本研究运用数据挖掘技术对目前有关中医药联合常规西药治疗冠心病经皮冠状动脉介入(PCI)术后研究结果进行分析，并对中医药用药规律进行整合归纳，以期为临床提供理论指导。

1 资料与方法

1.1 资料来源 通过计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane图书馆、中国知网(CNKI)、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)和维普期刊数据库(VIP)，手动检索国内外心脏病学大会会议论文，全面收集关于中医药治疗冠心病支架植入术后的临床研究。检索时限均从建立数据库至2017年12月31日。中文检索词包括冠心病、胸痹、中医药、中医、中药、支架等，英文检索词包括coronary heart disease、CHD、Chinese medicine、Stenting等。共检索到英文文献4篇(PubMed 2篇，EMbase 2篇)、中文文献3 344篇(知网588篇，万方331篇，维普2 425篇)，运用Endnote软件剔除重复文献527篇，阅读题目和摘要后剔除2 650篇，剩余167篇均为中文文献，获取全文，根据纳入及排除标准最终纳入99篇文献。

1.2 文献纳入标准 临床研究，无论是否为随机对照研究(RCT)；所有纳入研究中的受试者均符合中医胸痹心痛诊疗标准，冠状动脉造影确诊为冠心病，且已行冠状动脉内支架术；无论研究为单组观察性研究还是对照性研究，其中有一组的干预措施必须为中医药或中医药联合西药治疗(中医药剂型包括中药汤剂、中成药或中药针剂等，成分可为复方、单味药或中药提取物等)，另一组干预措施不做要求；研究中使用的中医药必须说明药物组成或制剂成分，若有中药制剂未说明成分，则需要准确说明药名、商品名及药品生产商。

1.3 文献排除标准 非临床试验如动物试验、细胞试验等；研究对象为冠心病病人未行支架术者；中医治疗采取中医外治的方式治疗(如针灸、穴位敷贴等)；无法准确获取研究中所用的中药组成或制剂成分的研究；严重恶性心律失常、心力衰竭、未控制的严重高血压及合并多脏器(如肺、肝、肾等)严重功能衰竭者。

1.4 规范统一中药名 根据《中国中药大辞典》《中药学》《中药别名大辞典》，对纳入研究文献中出现的中药名称进行规范统一。对于中药产地、炮制方法不同导致药名差异但功效相同的进行归纳统一，如“怀牛膝”“川牛膝”均合称为“牛膝”，“三七”与“田七”合称为“三七”。但若是经过炮制后的中药功用出现明显差异的则不进行合并， 如“生地黄”“熟地黄”。

1.5 统计学处理 运用Excel 2010建立中药数据库，对单味药物的使用频次频率进行统计分析。用IBM SPSS modeler14.1软件的Apriori算法挖掘药物组合关联规则，数据流模式见图1。关联规则是形如A→B的蕴涵式，由此可得出两项指标：①前项支持度：表示A与B同时出现的概率；②置信度：表示在A出现的前提条件下接着出现B的可能性。本研究进行关联数据挖掘时最大前项数分别设置为1，2，3，4和5(1表示单味药；2表示药物二联组合；3表示药物三联组合；4表示药物四联组合；5 表示药物五联组合)，最低前项支持度及规则支持度设置为10%，最低置信度为75%。

图1 冠心病支架术后用药关联规则分析数据流模式

2 结 果

排除辨证加减药物，仅纳入主方，本研究共纳入99个药方，其中包括中药汤剂47个，中药针剂1个，口服中成药51个，共含中药121味，使用频次795次。

2.1 单味药使用规律 根据Excel 2010软件对单味药频次频率分析，出现频率在10%以上的单味药共有22味，主要以活血化瘀药、补气药、理气药为主。其中活血化瘀药丹参应用频率最高。在所有单味药中，排名前3位的高频药物依次为丹参(67次，67.68%)、黄芪(56次，56.57%)、川芎(46次，46.46%)。详见表1。

表1 单味药频数分布情况

2.2 药物组合规律 运用 IBM SPSS modeler 14.1 软件的 Apriori 模型对药物组合进行关联规则挖掘。将121味药绘制药物关联 Web图。详见图2。

图2 中医药治疗支架术后药物关联规则Web可视化网格布局图

2.2.1 药对(二联)组合规律 满足前项支持度≥10%且置信度≥75%条件的共有14个组合，包含中药配对14对，置信度前3位的中药对分别为三七→丹参、郁金→丹参、 茯苓→丹参。详见表2。

表2 中药药对组合规律

2.2.2 中药三联组合规律 满足前项支持度≥10%且置信度≥75%条件的共有51条记录，置信度前3位的药组为郁金+川芎→丹参、郁金+黄芪→丹参、瓜蒌皮+川芎→黄芪。详见表3。

表3 中药三联组合规律

(续表)

2.2.3 中药四联组合规律 满足前项支持度≥10%且置信度≥75%条件共有37条记录，置信度居前3位的药组为瓜蒌皮+川芎+黄芪→丹参、瓜蒌皮+川芎+丹参→黄芪、桃仁+当归+赤芍→红花。详见表4。

表4 中药四联组合规律

2.2.4 中药五联组合规律 满足前项支持度≥10%且置信度≥75%条件共有6条记录，置信度居前3位的药组分别为桃仁+当归+赤芍+川芎→薤白、桃仁+红花+当归+赤芍→薤白、桃仁+红花+当归+川芎→红花。详见表5。

表5 中药五联组合规律

3 讨 论

冠心病为现代医学病名，可将其归属于中医学“胸痹”“心痛”“真心痛”范畴。汉代张仲景在《金匮要略·胸痹心痛短气篇》中：“夫脉当取太过不及”形象描绘了胸痹之脉象，其脉盛于常则为太过，主邪气实；脉弱于常而为不及，主正气虚。接着提出“阳微阴弦，即胸痹而痛”，所以“阳微阴弦”是胸痹心痛基本病机：“阳微”即胸阳不足，“阴弦”则为阴邪凝滞胸中。张仲景提出“所以然者，责其极虚也。今阳虚知在上焦，所以胸痹心痛者，以其阴弦故也”。即上焦阳气不足，下焦阴寒气盛，乃本虚标实之证，实为痰浊、气滞、血瘀、寒凝等，虚为气血阴阳虚损，肺脾肝肾亏虚，心脉失养，故本病多为虚实夹杂之证。目前针对冠心病支架术后的中医病机证型仍无统一归纳分类的标准。支架治疗作为一种微创治疗手段必然导致血管内膜损伤，甚至可能导致经络损伤，有学者研究表明，支架术后的中医病机仍为本虚标实，虚为多脏腑的气血阴阳亏虚，“标实”主要为气滞、寒凝、血瘀、湿浊、热毒等[4-6]。

本研究通过数据挖掘分析发现，中医药用药规律与冠心病支架术后因血瘀致病、本虚标实的病机特点相符合，主要以活血化瘀为主，兼以扶正为治疗原则。在单味药应用频率表中，排列前3类的分别为活血化瘀药、补气药、理气药，其中活血化瘀药的频次和频数均高于其他类别药物。现代药理研究表明：丹参对心血管系统有直接和间接的保护作用，能通过扩张冠状动脉增加血流量，改善微循环，抗心肌缺血和降低血压，降低血液黏度，改善凝血功能和抑制血小板聚集，以对抗血栓形成，还能降血脂、抑制血管平滑肌增殖以降低动脉粥样硬化的风险，此外，丹参还具有清除自由基、抗炎性细胞因子和抗氧化等作用[7-9]。川芎的有效成分能对抗动脉收缩和血小板聚集，有负性传导和正性肌力作用，从而改善心肌代谢[10]。可以有效改善冠状动脉血液循环，抑制血栓形成，维持冠状动脉供血与心肌细胞需血的平衡，减轻心肌缺血缺氧以达到治疗心绞痛之效。还可以抗心肌炎症、抑制心肌肥厚、抗动脉粥样硬化和保护血管内皮等[11]。

通过二药、三药、四药及五药配伍发现，最常用的组合为活血化瘀药+活血化瘀药、活血化瘀药+补气药、活血化瘀药+理气药、活血化瘀药+化痰药，可见活血化瘀药的应用频率较高，常与其他药物配伍应用。《灵枢·经脉篇》曰：“手少阴气绝，则脉不通，脉不通则血不流”。手少阴心经主血脉，脉络不利，气机不畅，而致血行涩滞甚或血溢脉外，不通则痛，发为胸痹、心痛，且痛有定处。可见胸痹的主要病理机制为心脉痹阻，其病位在心。在临床工作中，瘀血阻滞型冠心病较为常见，因此，针对这一证型及其兼证，常以活血化瘀类药物为主，具有祛瘀、通脉、止痛之功，并与其他类药物如补气药、理气药、化痰药、温阳药等联合应用，治疗相兼为病之证如气虚血瘀、气滞血瘀、痰瘀交阻、寒凝血瘀等。

通过挖掘冠心病支架术后的中医药用药规律发现，活血化瘀药应用率最高，其次为补气药、理气药、化痰药，且活血化瘀药常与其他药物配伍使用，其用药频率在一定程度上反映了用药规律，符合血瘀、气虚、寒凝病机特点，且该类药物具有抑制血栓、抗凝，预防冠状动脉再次闭塞之效，达到治疗冠心病的目的。