糖尿病肾脏疾病治疗现状及进展

施 雯 综述 张晓良 审校

糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病主要微血管并发症之一，在糖尿病患者中的患病率约30%～40%，由于缺乏有效的治疗药物，其中50%的DKD患者可进展至终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)[1]。近年来，随着新药的出现及相关循证医学证据的积累，已有大量关于治疗DKD的指南性文件发表，这些指南包括2018年英国临床糖尿病学家学会肾脏学组发布的《糖尿病和糖尿病肾病-慢性肾脏疾病患者高血糖管理指南》[2]；2019年中华医学会糖尿病学分会微血管病并发症学组发布的《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》[3]；2020年美国糖尿病学会发布的《糖尿病医疗标准》[4]。本文旨在系统总结DKD治疗的靶点及药物研究，结合上述指南中DKD治疗方面的相关建议进行归纳，以期为临床规范治疗提供依据。

DKD的基础治疗

DKD患者常存在血糖、血脂和血压异常，这不仅加剧肾脏损害，也增加了各种心血管事件发生的风险，而良好地控制三者可延缓DKD进展，提高患者生存率。不同患者血糖、血脂和血压的控制方案应个体化。二甲双胍是2型糖尿病(T2DM)患者控制血糖的首选药物，Polianskyte-Prause等[5]发现二甲双胍可通过抑制肌醇磷酸酶2(Src homology 2 domain-containing inositol-5-phosphatase 2，SHIP2)的活性，减少足细胞凋亡，从而发挥肾脏保护作用，但该作用尚需临床试验证实。二甲双胍在预估肾小球滤过率(eGFR)<45 ml/(min·1.73m2)的患者中被禁用，因其可能在体内积聚引起乳酸性酸中毒[3]。指南建议慢性肾脏病(CKD) 4～5期患者应尽早使用胰岛素控制血糖[3]。临床上最常用的调脂药物为他汀类，但对于CKD 4～5期患者，医生需根据药物的特性谨慎使用[3]。DKD患者的一线降压药物为肾素-血管紧张素系统(RAS)阻滞剂，其兼具控制血压与减少蛋白尿的作用。一项网状Meta分析纳入了157个随机对照临床试验(RCT)，该研究发现对于DKD患者，使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和(或)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)后ESRD的发生率降低，但两者联合使用可致高血钾、急性肾损伤等不良反应发生率升高[6]，因此不推荐ACEI与ARB合用[3-4]。

除药物控制外，改善生活方式如低盐低脂优质蛋白饮食、适当运动、戒烟戒酒等也很重要。指南推荐非透析患者每日蛋白质摄入量为0.8 g/kg，透析患者可适当增加摄入量[4]。

新型降糖药研究进展

钠-糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的研究与应用进展SGLT2位于近端小管，可重吸收葡萄糖和Na+，而SGLT2抑制剂通过作用于近端小管，抑制葡萄糖重吸收、增加尿糖以发挥降糖作用[7]。近年研究发现，SGLT2抑制剂还具有肾脏保护作用，其机制可能与管球反馈相关：SGLT2抑制剂抑制Na+重吸收，增加致密斑处Na+浓度，促进ATP代谢分解为腺苷，后者与入球小动脉处的相关受体结合，导致入球小动脉收缩、肾血流量减少和肾小球内压下降，从而保护肾脏功能[8]。

目前已上市的SGLT2抑制剂有恩格列净、卡格列净和达格列净。多项大型RCT表明SGLT2抑制剂对肾脏具有很好的保护作用。例如，EMPA-REG OUTCOME试验发现，对于合并心血管疾病的T2DM患者，应用恩格列净短期治疗12周后，患者尿白蛋白/肌酐比值(UACR)较安慰剂组上升幅度小；经164周长期治疗后，患者UACR和尿白蛋白定量水平较安慰剂组上升明显缓慢，对其中1 517例亚洲患者的亚组分析也出现了相同结果，且发现恩格列净可延缓eGFR的下降速度，这表明恩格列净对尿白蛋白排泄的短期和长期效益[9-10]。此外，该研究还发现恩格列净组患者发生心血管源性死亡的相对危险度较安慰剂组低38%[11]。CREDENCE试验对4 401例伴蛋白尿性CKD的T2DM患者治疗后发现，卡格列净组发生肾脏终点事件(ESRD、血清肌酐成倍升高或肾源性死亡)的相对危险度比安慰剂组低34%，发生心血管事件的相对危险度比安慰剂组低20%；由于上述显著的心肾保护作用，该研究在中期分析后停止[12]。DECLARE-TIMI 58试验表明，使用达格列净的T2DM患者肾脏终点事件(eGFR下降≥40%、ESRD或肾源性死亡)的发生率较安慰剂组低[13]。2019年一项系统评价和Meta分析纳入EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、CANVAS-R和DECLARE-TIMI 58等4项大型RCT，共计34 322例患者，旨在评价SGLT2抑制剂对T2DM患者的心肾效益；结果发现，SGLT2抑制剂将肾脏疾病进展风险降低45%，且该肾脏保护作用在是否罹患心血管疾病的患者中相似[14]。同时该研究发现，SGLT2抑制剂有明显的心血管保护作用，可将动脉粥样硬化性心脏病患者的心血管事件发生率降低11%，将所有患者心血管源性死亡率和心力衰竭住院率降低23%[14]。因此，已有大量的临床证据支持SGLT2抑制剂对T2DM患者的肾脏保护作用。指南建议使用二甲双胍降糖效果不佳者可选用SGLT2抑制剂，但由于该药的降糖作用依赖于肾功能，因此不建议eGFR<60 ml/(min·1.73m2)的患者使用达格列净，而恩格列净、卡格列净则在eGFR<45 ml/(min·1.73m2)的患者中被禁用[2-3]。尽管SGLT2抑制剂的肾脏保护作用明确，但不同SGLT2抑制剂对DKD各个阶段的疗效可能存在差别，还需通过临床研究分别观察，以确定具体的适应证。另有一项大型3期RCT评估达格列净对CKD患者的心肾效益，该试验正在进行中，预计于2020年底结束(ClinicalTrials.gov注册号：NCT03036150)。

胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂GLP-1受体激动剂是另一大类DKD新型治疗药物。GLP-1是一种肠道分泌的激素，与GLP-1受体在胰腺内结合，血糖依赖性地刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌。GLP-1在入球小动脉处与其受体结合，直接发挥血管舒张作用，抵消管球反馈引起的血管收缩，使整体GFR基本维持正常水平；也可通过减少糖基化终末产物受体(RAGE)的表达发挥抗炎作用，从而保护系膜细胞[7]。GLP-1在T2DM患者体内的水平下降，而GLP-1受体激动剂可辅助GLP-1发挥作用。GLP-1受体激动剂有利拉鲁肽、杜拉鲁肽和利司那肽等。LEADER试验发现，对于有心血管高危因素的T2DM患者，使用利拉鲁肽的肾脏事件发生率比安慰剂组低22%[15]。ELIXA试验对6 068例近期发生过冠脉事件的T2DM患者治疗后发现，利司那肽可减缓大量白蛋白尿患者UACR的进展速度，也可降低大量白蛋白尿新发的风险[16]。2019年发表于《Lancet》的REWIND研究表明，使用杜拉鲁肽的T2DM患者肾脏结局(新发大量白蛋白尿、eGFR持续下降至少30%或慢性肾脏替代治疗)发生率较安慰剂组低[17]。由此可见GLP-1受体激动剂对T2DM患者具有肾脏保护作用，但该作用的证据强度弱于SGLT2抑制剂，尚需更多以肾脏结局为终点的临床研究进一步证实，因此GLP-1受体激动剂目前仅作为SGLT2抑制剂无法耐受时的选择[2-4]。此外，GLP-1受体激动剂与SGLT2抑制剂联用对DKD患者的肾脏保护作用还需RCT证实。

DPP-4抑制剂GLP-1的降解剂是DKD新药研发的另一重要方向，二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)是GLP-1的降解剂，DPP-4抑制剂可延长GLP-1作用时间而促胰岛素分泌。DPP-4抑制剂有西格列汀、沙格列汀和利格列汀等。目前，一些大型RCT表明DPP-4抑制剂可有效减少T2DM患者的蛋白尿。例如，SAVOR-TIMI 53试验治疗16 492例T2DM患者后发现，沙格列汀可改善UACR，但eGFR的下降程度与安慰剂组相似[18]。TECOS试验也未发现西格列汀对eGFR的保护作用，该研究对14 671例伴心血管疾病的T2DM患者进行了治疗，发现西格列汀组与安慰剂组患者肾功能下降速度相同[19]。因此，DPP-4抑制剂对DKD患者的疗效可能仅局限于减少蛋白尿方面。基于上述临床研究结果，指南推荐CKD各期的T2DM患者均可使用DPP-4抑制剂降糖，但未肯定其肾脏保护作用，也不推荐该药与GLP-1受体激动剂联用[2-4]。

蛋白激酶C抑制剂

高糖血症的影响可分为两个阶段：诱导期和效应期，前者也被称作“糖尿病下危险的代谢途径”，即甘油二酯(DAG)→蛋白激酶C(PKC)→NADPH氧化酶→活性氧(ROS)产生[20]。该过程中PKC可影响与DKD发病机制有关的因素如血流和内皮通透性调节、转化生长因子β(TGF-β)的合成和活化[21]。因此，以PKC为靶点的抑制剂有望延缓DKD进展。

多种PKC抑制剂已在研发中，PKCβ特异性抑制剂鲁伯斯塔，可通过下调TGF-β1/Smad通路及GRB2相关衔接蛋白表达以发挥肾脏保护作用[21]。Katherine等[22]开展的一项多中心3期RCT发现，相比于安慰剂组，糖尿病周围神经病患者使用鲁伯斯塔治疗后UACR降低而eGFR升高，表明鲁伯斯塔可延缓DKD进展。鲁伯斯塔尚未上市，更多PKC抑制剂亟待研发以改善DKD患者预后。

糖基化终末产物(AGEs)抑制剂

AGEs是糖、脂和核酸通过Maillard反应生成的一类非均相分子，高糖血症效应期以AGEs形成、与RAGE相互作用为特征[20]。高血糖和氧化应激可致肾脏内AGEs形成和蓄积，AGEs通过与特异性受体结合而影响肾脏内多种细胞因子的表达，该过程与氧化应激、炎症和细胞死亡有关，可进一步破坏肾功能，形成恶性循环[23]。因此，减少AGEs摄入、抑制AGEs产生或促进AGEs代谢可减少其蓄积引起的肾损害。

已上市的非钙磷结合剂司维拉姆，可在肠道中以非离子交换的形式吸附无机磷酸盐，从而降低血磷水平。研究表明它可减少AGEs吸收。Yubero-Serrano等[24]开展的一项小型前瞻性临床研究，在比较司维拉姆和碳酸钙对DKD 2～4期患者的疗效后发现，司维拉姆可降低AGEs和促炎因子水平，提高抗炎防御水平。因此司维拉姆对DKD患者可能具有肾脏保护作用，但仍需以肾脏事件为结局的RCT证实。

醛固酮受体拮抗剂

醛固酮与盐皮质激素受体结合，可发挥调节水盐代谢和血压的作用。当RAAS激活时醛固酮分泌增多，可致肾小球损伤、肾血管收缩和蛋白尿[21]。螺内酯和依普利酮是甾体类盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)。螺内酯是首个MRA，是被用于高血压患者的保钾利尿剂，研究发现其可减少蛋白尿[8]。但由于螺内酯对孕酮和雌激素受体也有一定亲和力，该药存在生殖系统副作用。依普利酮是特异性MRA，具有剂量依赖性的降压作用，但与ACEI/ARB联用时可引起高血钾[25]。因此，螺内酯和依普利酮需在监测不良反应的情况下与ACEI/ARB联用，以治疗难治性高血压或蛋白尿患者。新型非甾体类MRA finerenone对盐皮质激素受体的特异性比螺内酯强，而亲和力比依普利酮强[8]。Katayama等[26]开展的一项多中心2期RCT发现，对于2型DKD患者，应用RAS阻滞剂治疗的同时联合finerenone可减少蛋白尿，且对血钾和肾功能无影响。finerenone有望应用于DKD的治疗，但其有效性和安全性尚需更多RCT证实。

DKD治疗新策略

既往大量研究认为，DKD的发生与肾脏血流动力学异常、氧化应激及遗传等多种机制有关[23]。酪氨酸激酶(Janus kinases,JAKs)可激活信号转导子和转录激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)，JAK-STAT通路激活可促进DKD进展[21]。该信号通路的选择性抑制剂巴瑞替尼，目前已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗类风湿性关节炎。Tuttle等[27]开展的一项2期RCT发现，服用巴瑞替尼4 mg/d的DKD患者，UACR水平较安慰剂组降低41%，且炎症反应有效缓解，其主要不良反应是贫血。由于该试验样本量较小，巴瑞替尼的疗效和安全性还需更多RCT进一步评估。

已上市的己酮可可碱是用于改善循环的非特异性磷酸二酯酶抑制剂，其治疗DKD机制主要基于可减少促炎性细胞因子的合成[28]。PREDIAN试验纳入169例患T2DM的CKD 3～4期患者，在使用等量RAS阻滞剂治疗的基础上，试验组联合己酮可可碱治疗，结果发现试验组比对照组的eGFR下降速度缓慢，且尿白蛋白明显减少[29]。己酮可可碱治疗DKD的大型4期RCT正在招募受试者(ClinicalTrials.gov注册号：NCT03625648)，以进一步评估该药物的疗效。

肾脏是合成维生素D3活性形式1,25(OH)2D3的最终场所，1,25(OH)2D3通过与维生素D受体结合，发挥生物活性作用。Zhang等[30]研究发现，维生素D可通过下调髓样细胞触发受体1(TREM-1)抑制巨噬细胞浸润及转化，从而改善DKD的病理损伤。因此，维生素D及其受体激动剂有望成为DKD的辅助治疗药物。VITAL-DKD研究为探索维生素D对DKD的疗效，将1 326例2型DKD患者随机分配至维生素D3组、Ω-3脂肪酸组或安慰剂组，随访5年，该试验正在进行中[31]。

内皮素1(ET-1)是内源性肾血管收缩剂，与足细胞表面ETA受体结合可致足细胞损伤，诱发肾脏炎症和纤维化，最终导致蛋白尿和肾小球硬化[28]。DKD患者体内ET-1水平升高，促使DKD恶化。ET受体拮抗剂阿伏生坦因其不良反应终止了3期临床试验(ClinicalTrials.gov注册号：NCT00120328)，而ETA高特异性受体拮抗剂阿曲生坦则被证明有肾脏保护作用且不良反应较轻。2019年一项3期临床试验发表于《Lancet》，该试验表明对于T2DM合并CKD的患者，阿曲生坦可降低主要肾脏终点事件(血清肌酐成倍增长、ESRD)的发生率而具有肾脏保护作用[32]。因此阿曲生坦可能作为治疗DKD的潜在药物，但其疗效及安全性需要更多临床数据支持。

肾脏纤维化是CKD进展的基础，对肾脏纤维化的特异性干预是治疗DKD的重要措施[5]。近年来，TGF-β、凋亡信号调节激酶1(ASK1)等已成为抗肾脏纤维化的靶点。已有动物实验和临床研究表明，TGF-β阻滞剂吡非尼酮可升高DKD患者的eGFR水平[33]。Chertow等[34]开展的一项2期RCT发现，ASK1抑制剂selonsertib可能会延缓DKD进展。上述药物对DKD的疗效尚需更多临床试验证实，此外，还有其他以促硬化细胞因子如结缔组织生长因子为靶点的药物正在研发中。

表1 有望应用于DKD治疗的药物相关临床试验

小结：DKD是糖尿病重要并发症之一，近年来治疗方面的研究进展迅速，从治疗机制到具体药物的各种研究不断涌现，以RAS阻滞剂和新型降糖药为代表的已上市药物临床疗效显著，而以抗炎、抗氧化及抗纤维化为靶点的新型药物也显示出较好的疗效。目前正处于不同阶段的开发试验中，更多大型RCT研究正在开展，以期早日应用于临床，改善DKD患者预后。