基线HBsAg水平对聚乙二醇干扰素α-2b治疗慢性乙型肝炎效果的预测价值

陈 曦， 赵文静， 孙 岩， 殷海燕

吉林省肝胆病医院 a. 肝病七疗区； b. 科研室， 长春 130062

慢性乙型肝炎(CHB)临床治愈即完成有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到、HBeAg阴转、伴或不伴HBsAg血清学转换，肝脏炎症缓解和组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低，是目前国内外最新CHB防治指南推荐的理想治疗目标。因此，HBsAg清除是CHB临床治愈的重要指标。研究[1-3]表明，核苷酸类似物(NAs)可强效抑制HBV DNA复制，长期应用可使患者HBsAg水平逐渐下降，但HBsAg清除率仅为0～3%，且NAs治疗难以获得持久的免疫学控制，停药后复发率高，因此绝大多数患者需要长期甚至终身服用。如何提高NAs经治CHB患者的疗效并尽可能实现临床治愈是亟待解决的热点和难点问题。近年研究[4-5]表明，对于长期接受NAs治疗获得病毒学应答的患者，通过聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)与NAs个体化序贯或联合治疗，可促进HBsAg水平下降和清除。OSST研究[6]表明，恩替卡韦(ETV)经治获得持续病毒学应答且HBeAg水平较低的HBeAg阳性患者，与ETV单药治疗相比，序贯PEG-IFNα-2a治疗48周可显著提高HBsAg清除率(8.5% vs 0)。Switch研究[7]也获得类似结果。近期多项研究[8-10]证实，基线及治疗早期HBsAg定量或HBsAg快速下降可作为预测IFN序贯/联合治疗HBsAg阴转和制订定个体化决策的重要标志物。HBsAg的血清清除可进一步降低使用NAs后病毒获得完全抑制患者的肝癌风险[11]。鉴于PEG-IFN治疗的耐受性、安全性，如何从长期NAs经治患者于基线HBsAg水平进一步优选，将最有治疗价值的人群挖掘出来，达到临床治愈并兼顾药物经济学的效益最大化是本研究探索的重点。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2016年3月-2018年9月在本院就诊的NAs经治1年以上达到：HBV DNA<20 IU/ml、ALT水平正常、HBeAg阴性、0.05 IU/ml

1.2 治疗方法 采用PEG-INFα-2b注射液(厦门特宝生物工程股份有限公司)抗病毒治疗。前3个月联合既往的NAs治疗，之后PEG-INFα-2b单药治疗，180 μg/次，皮下注射，1次/周。总疗程48周。

1.3 观察指标 HBV DNA定量检测采用Roche COBAS全自动核酸检测系统及配套试剂，线性范围20～1×108IU/ml；HBV标志物采用Roche e601全自动电化学发光及配套试剂，线性范围0.05～52 000 IU/ml；采用Olympus AU2700全自动生化分析仪检测血清生化指标，试剂购自宁波美康生物科技有限公司。

收集所有患者PEG-INFα-2b治疗0、12、24、36及48周的血常规、肝功能、甲状腺功能、自身抗体、HBV血清标志物、HBV DNA定量、肝脏彩超等检查结果。计算12周HBsAg水平下降幅度。应答组停药后随访24周。非应答组按患者意愿选择继续PEG-INFα-2b治疗或NAs治疗，转入其他研究观察。主要指标：治疗48周HBsAg消失(<0.05 IU/ml)或血清学转换(HBsAg定量<0.05 IU/ml和抗-HBs≥10 IU/L)；次要指标：(1)12周、24周两组患者与0周相比HBsAg下降幅度及ALT水平变化；(2)应答组停药后24周HBsAg消失或血清学转换。

1.4 伦理学审查 本研究方案经由吉林省肝胆病医院伦理委员会审批通过。

1.5 统计学方法 采用SPSS20.0软件进行统计分析。非正态分布的计量资料以M(P25～P75)表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。采用受试者工作曲线(ROC曲线)分析基线HBsAg定量对治疗48周HBsAg清除的预测价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入患者51例。其中，应答组19例，男13例，女6例，平均(40.42±8.45)岁。非应答组32例，男22例，女10例，平均(40.38±7.09)岁。51例患者中，既往接受ETV治疗36例、富马酸替诺福韦酯16例、拉米夫定3例、阿德福韦酯2例、富马酸丙酚替诺福韦1例，均实现HBV DNA<20 IU/ml、ALT正常，HBsAg定量最低0.25 IU/ml，最高1212.10 IU/ml。HBsAg≤10 IU/ml者7例、HBsAg≤100 IU/ml者24例、HBsAg≤500 IU/ml者33例、HBsAg≤1000 IU/ml者45例及1000 IU/ml

2.2 PEG-INFα-2b治疗48周HBsAg清除或血清学转换情况 PEG-INFα-2b治疗48周HBsAg清除19例(37.25%)，其中基线HBsAg定量≤10 IU/ml者7例、10 IU/ml500 IU/L 1例。

2.3 基线及PEG-INFα-2b治疗中各时间点HBsAg定量、ALT水平变化 应答组基线HBsAg定量明显低于非应答组，差异有统计学意义(P<0.001)(表1)。治疗12、24周两组血清ALT水平均升高，应答组与非应答组比较差异有统计学意义(P值均<0.05)(表2)。

表1 两组患者基线及治疗期间HBsAg定量变化情况(IU/ml)

表2 两组患者基线及治疗期间ALT水平变化情况(U/L)

2.4 PEG-INFα-2b治疗早期HBsAg定量较基线下降幅度 PEG-INFα-2b治疗12、24周时，应答组HBsAg定量下降幅度明显高于非应答组[91.77(49.62～99.28)% vs 44.03(15.75～68.90)%，99.00(98.00～100.00)% vs 77.94(37.02～89.60)%，Z值分别为-3.312、-5.100，P值分别为0.001、<0.001]。

2.5 应答组患者停药后第24周随访情况 治疗结束后，应答组19例患者在停药随访第24周HBsAg清除仍维持应答。其中，7例维持HBsAg血清学转换。

2.6 基线HBsAg定量对PEG-INFα-2b治疗48周HBsAg清除的预测价值 ROC曲线分析结果显示，基线HBsAg定量可预测治疗48周HBsAg的清除率，最佳预测值为86.36 IU/ml，ROC曲线下面积为0.875(95%可信区间：0.764～0.986)，敏感度和特异度分别为84.4%和84.2%。阳性预测值和阴性预测值分别为84.21%和84.37%(图1)。

2.7 非应答组治疗48周时HBsAg定量分层及HBV DNA载量变化情况 PEG-INFα-2b治疗48周HBsAg定量≤10 IU/ml者8例(25.00%)、10 IU/ml

2.8 不良反应 除常见的发热、乏力、食欲减退、脱发、白细胞及中性粒细胞和血小板减少外，治疗12周时，相继出现甲亢3例、甲减1例、糖尿病1例及皮疹3例，均在对症治疗后得到控制。

3 讨论

本研究回顾性分析探讨NAs经治CHB患者序贯PEG-INFα-2b治疗过程中HBsAg定量及ALT水平变化以及治疗早期HBsAg下降幅度对48周HBsAg清除的预测价值，结果显示，PEG-INFα-2b治疗48周时应答组HBsAg基线水平较非应答组HBsAg基线水平低，表明基线HBsAg定量与NAs经治序贯PEG-INFα-2b获得HBsAg清除存在一定关系。进一步研究证实，基线HBsAg水平对治疗48周HBsAg清除具有预测价值，敏感度和特异度分别为84.4%和84.2%。因此，当CHB患者基线HBsAg定量<86.36 IU/ml， PEG-INFα-2b序贯治疗48周，可获得较高的HBsAg清除及血清学转换。亚组分析可见，基线HBsAg定量≤10 IU/ml和10 IU/ml

非应答组患者经PEG-INFα-2b治疗48周，HBsAg定量≤10 IU/ml者8例(25.00%)、10 IU/ml

综上所述，NAs经治的HBsAg低水平(HBsAg≤100 IU/ml)的CHB患者，经PEG-INFα-2b治疗能够明显提高HBsAg清除和血清学转换，特别是治疗早期(12、24周)HBsAg降幅明显、ALT水平明显升高者，有助于治疗48周时HBsAg的清除。基线HBsAg定量<86.36 IU/ml可预测48周HBsAg的清除。对治疗48周HBsAg定量≤100IU/ml，特别是HBsAg定量≤10 IU/ml者有必要延长疗程或择取再次PEG-INFα-2b治疗，尽可能追求CHB的临床治愈及药物经济学的效益最大化。本研究属于回顾性分析，样本量较小，以后将扩大样本量开展前瞻性研究。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。

作者贡献声明：陈曦负责课题设计、资料分析、撰写论文并最后定稿；赵文静负责统计学分析及指导撰写文章;孙岩及殷海燕参与收集数据。