肺脏受累的抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎患者90 例临床特征及预后影响因素分析

宗秋 余慕清 彭莉 王宜 许淑云 赵建平 周敏

抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)是以中小血管坏死性炎症反应为特征且血清ANCA 阳性的一类系统性血管炎性疾病，包括显微镜下多血管炎(MPA)、肉芽肿性多血管炎(GPA)、嗜酸性肉芽肿性血管炎(EGPA)，其靶抗原为髓过氧化物酶(MPO)和蛋白酶3(PR3)[1-3]。 AAV 为一种罕见疾病，存在地区和人种差异，欧洲和北美地区每百万人中有20 人患病，白种人较黑种人的患病率高，我国2015 年AAV 患病率为0.27‰；GPA 更常见于北欧人群，MPA更常见于南欧和亚洲人群，国内则以MPA 多见[1-4]。AAV 可累及全身多个系统，由于肺脏毛细血管丰富，使其成为最常累及的脏器之一[5]。 肺脏受累时临床表现缺乏特异性，常被误诊为肺炎、肺结核等其他疾病，延误治疗。 多项研究报道，AAV 累及肺脏时可危及生命，预后较差[6-7]。 本研究通过回顾性分析90 例肺脏受累的AAV 患者的临床特征，探讨其预后相关影响因素，旨在提高临床医师的认识，改善患者预后。

对象与方法

1.对象：纳入2013 年9 月 ～2018 年9 月于我院呼吸与危重症医学科确诊的AAV 患者90 例。 纳入标准：(1)符合2012 年美国查珀希尔共识会议(CHCC)关于AAV 的命名及分类标准；(2)初诊患者。 排除标准：(1)继发性血管炎(药物、肿瘤、感染)；(2)合并其他自身免疫病：系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。 依据预后将患者分为存活组63 例和死亡组27 例。

2.方法

(1)临床资料收集：采用回顾性研究的方法，随访截止日期为2019 年9 月30 日，数据来自住院电子病历、门诊随诊及电话随访。 收集患者的一般资料、实验室检查结果[包括WBC 计数、淋巴细胞计数、Hb、PLT计数、血清白蛋白、血尿素氮、血肌酐、估算的肾小球滤过率(eGFR)、补体 C3、补体 C4、IgG、超敏 C 反应蛋白(hs-CRP)、红细胞沉降率(ESR)、降钙素原(PCT)]、影像学检查结果、治疗方案及预后等。 相关定义：(1)肺脏受累：有呼吸道临床症状及影像学证据，经糖皮质激素和免疫抑制剂治疗后好转，并排除其他肺部疾病(如肺炎、肺结核等)；(2)肺出血：存在咳嗽、咯血、Hb 进行性下降情况，影像学检查提示新近出现的肺部浸润影；(3)肾脏受累：尿红细胞≥10 个/高倍视野或24 h 尿蛋白定量 ＞1 g 或血肌酐 ＞110 μmol/L。

(2)ANCA 检测：采用免疫荧光法区分所有患者的胞浆型ANCA(p-ANCA)和核周型ANCA(c-ANCA)；采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测特异性靶抗原MPO 和 PR3。

(3)肺部影像学检查：所有患者均行高分辨率CT(HRCT)检查，由2 名影像科医师共同对全部CT 检查结果进行回顾性阅片，评价内容包括病灶部位、主要病变形态(斑片影、结节影、磨玻璃影、小叶间隔增厚、网格影、蜂窝影)。 将磨玻璃影、小叶间隔增厚、网格样、蜂窝样改变归为间质性病变。

(4)治疗方案：统计患者的治疗方案，分为诱导缓解期和维持缓解期治疗，诱导缓解期治疗方案包括单用糖皮质激素或糖皮质激素联合免疫抑制剂，重症病例给予甲泼尼龙冲击、血浆置换、静脉注射免疫球蛋白等治疗；维持期治疗方案包括小剂量糖皮质激素联合环磷酰胺(CTX)、吗替麦考酚酯(MMF)、雷公藤多甙等。

3.统计学处理：应用SPSS 22.0 软件进行统计分析。 符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以M(P25，P75)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。 计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验。 采用Kaplan-Meier法进行生存分析，建立Cox回归模型对预后的影响因素进行分析。 以P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1.人口统计学和临床特征：90 例患者中，男53 例(58.9%)，女 37 例(41.1%)，男女比例为 1.4∶1，年龄21 ～86 岁，平均年龄(63.2 ± 12.6)岁，发病至入院的中位时间为1.2(0.6，6.0)个月。 全身症状表现为乏力 67 例(74.4%)，纳差 56 例(62.2%)，体重下降 52 例(57.8%)，发热 48 例(53.3%)，肌痛 39 例(43.3%)。 肺部症状表现为咳嗽61 例(67.8%)，咯血30 例(33.3%)，咳痰25 例(27.8%)，呼吸困难 16 例(17.8%)，胸闷16 例(17.8%)。 肺脏受累表现分为肺间质性病变52 例(57.8%)、肺出血 22 例(24.4%)、肺结节病变 11 例(12.2%)及其他 18 例(20.0%)。 肾脏受累患者 61 例(67.8%)。 除肺脏、肾脏外的其他器官、系统(包括眼、耳鼻喉、消化、神经等)受累患者26 例(28.9%)。

2.两组患者的一般资料比较：死亡组患者发病年龄明显高于存活组(P＜0.05)，而两组患者性别、吸烟史、高血压病史、肺脏受累表现、肾脏损害、其他器官受累情况及发病至入院时间比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。 见表 1。

3.两组患者的实验室检查结果比较：90 例患者中以 MPO-ANCA 阳性多见(77 例，85. 6%)；85 例患者(94.4%)行 ESR 检测，其中 70 例(82.4%)ESR 水平升高；48 例患者(53.3%)行 PCT 检测，其中 13 例(27.1%)PCT 水平升高。 死亡组患者淋巴细胞计数和血清白蛋白水平均低于存活组(P＜0.05)，而两组患者其余指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

4. 肺部影像学表现：90 例患者中，病变主要位于双侧(80 例，88.9%)，好发于中下叶(48 例，53.3%)，表现为多发斑片影50 例(55.6%)，磨玻璃影15 例(16.7%)，小叶间隔增厚10 例(11.1%)，网格样改变27 例(30.0%)，蜂窝样改变 5 例(5.6%)，结节影 11 例(12.2%)，支气管扩张 14 例(15.6%)，胸膜增厚 28 例(31.1%)，胸腔积液 17 例(18.9%)。

4.肺功能及血气分析结果：90 例患者中有32 例(35.6%)行肺功能检查，其中4 例(12.5%)存在限制性通气功能障碍，18例(56.3%)存在弥散功能障碍。 60 例(66.7%)患者行动脉血气分析，其中40 例(66.7%)出现低氧血症，10 例(16.7%)出现Ⅰ型呼吸衰竭。

5.治疗情况：结果显示，90 例患者药物治疗中位时间为17.4(5.0，26.9)个月，存活组患者的治疗时间明显长于死亡组(P＜0.001)。 本研究只统计了诱导缓解期治疗方案，其中糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗53 例(58.9%)，单用糖皮质激素37 例(41.1%)，静脉注射免疫球蛋白18 例(20.0%)，血浆置换6 例(6.7%)。 死亡组单用糖皮质激素患者比例明显高于存活组，使用糖皮质激素联合CTX 患者比例明显低于存活组(P＜0.05)。见表3。

表1 两组患者的一般资料比较[例，(%)]

表2 两组患者的实验室检查结果比较()

表2 两组患者的实验室检查结果比较()

注：a：死亡组和存活组检测ESR 的患者分别为25 例、60 例；b：死亡组和存活组检测PCT 的患者分别为16 例、32 例

组别 例数 Hb(g/L)WBC 计数( ×109/L)淋巴细胞计数( ×109/L)PLT 计数( ×109/L)白蛋白(g/L)血尿素氮[mmol/L，M(P25，P75)]血肌酐[μmol/L，M(P25，P75)]eGFR[ml·min-1·(1.73 m2) -1]死亡组 27 88.7 ± 25.3 9.81 ± 3.96 0.85 ± 0.44 242.3 ± 104.9 29.7 ± 4.9 13.7(5.4，21.4) 137(89，404) 47.1 ± 38.6存活组 63 96.2 ± 24.9 8.76 ± 3.67 1.21 ± 0.62 271.0 ± 117.9 33.7 ± 5.7 7.0(4.9，12.7) 100(72，320) 58.3 ± 37.9 χ2/t/z 值 1.317 -1.217 3.151 1.094 3.202 1.765 1.360 1.279 P 值 0.191 0.227 0.002 0.277 0.002 0.078 0.174 0.204组别 例数 补体C3(g/L)补体C4(g/L)IgG(g/L)hs-CRP(mg/L)ESR ＞30 mm/h[例，(%)]a PCT ＞ 0.5 μg/L[例，(%)]b MPO-ANCA 阳性[例，(%)]PR3-ANCA 阳性[例，(%)]死亡组 27 0.97 ±0.26 0.25 ±0.07 13.7 ±3.8 95.7 ±60.5 22(88.0) 6(37.5) 24(88.9) 6(22.2)存活组 63 1.00 ±0.24 0.26 ±0.10 13.8 ±5.2 74.3 ±65.6 48(80.0) 7(21.9) 53(84.1) 8(12.7)χ2/t/z 值 0.383 0.416 0.072 -1.275 0.324 0.646 0.069 0.681 P 值 0.703 0.679 0.943 0.207 0.569 0.421 0.794 0.409

表3 两组患者治疗情况比较[例，(%)]

6.死亡原因分析：90 例患者的中位随访时间为17.4(5.0，36.2)个月，其中27 例(30.0%)患者死亡，1 年和5 年生存率分别为89.9%、68.1%。 27 例死亡患者中死于重症感染9 例(33. 3%)、心力衰竭3 例(11.1%)、呼吸衰竭 6 例(22.2%)、大咯血 1 例(3.7%)、肾脏衰竭2 例(7.4%)、原因不详6 例(22.2%)，其中重症感染部位主要为肺脏。

7.影响肺脏受累的AAV 患者生存预后的因素分析：纳入存活组和死亡组间比较差异有统计学意义的因素及血肌酐水平进行Kaplan-Meier生存分析，结果显示，年龄≥65 岁、淋巴细胞计数＜1.1 ×109/L、血清白蛋白＜30 g/L、血肌酐≥500 μmol/L 患者的生存率较低，诱导缓解期接受糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗患者的生存率较单用糖皮质激素患者高(P＜0.05)，但使用不同种类免疫抑制剂患者的生存率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。 将Kaplan-Meier生存分析结果中有统计学意义的因素及性别纳入多因素Cox回归分析，结果显示发病时年龄≥65 岁、血肌酐≥500 μmol/L及诱导缓解期单用糖皮质激素为影响肺脏受累的AAV患者预后不良的独立危险因素(P＜0.05)。 见表4。

表4 影响肺脏受累的AAV 患者预后的多因素Cox 回归分析

讨 论

本研究结果显示，AAV 患者的临床表现无特异性，全身症状以发热、纳差、乏力、体重下降常见，肺部症状主要为咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难，合并不同程度的肾脏损害，与既往文献报道一致[1，8-9]。 AAV 累及肺脏的表现形式多样[10]，本研究中以肺间质性病变最多见(57.8%)，肺出血次之(24.4%)，肺结节病变较少见(12.2%)，与 Hirayama 等[6]的研究结果一致。 因患者有相似的治疗方案，本研究未将AAV 进一步分为GPA、MPA 及EGPA，而是根据靶抗原分为MPO-ANCA阳性和PR3-ANCA 阳性。 本研究中肺脏受累的AAV患者的靶抗原以MPO 阳性多见，与既往文献报道一致[11]。 生存分析结果显示，肺脏受累的AAV 患者的5 年生存率为68.1%，低于无肺脏受累的AAV 患者[6]。因此，识别影响AAV 肺脏受累患者生存预后的危险因素并尽早干预具有重要意义。

目前国内外多项研究均报道AAV 患者年龄、基础肾功能与其预后有关，但对于年龄的具体范围和肾功能的损伤程度，各研究结果有所差异[12-13]。 本研究中，发病时年龄≥65 岁、血肌酐≥500 μmol/L 为影响肺脏受累的AAV 患者预后的独立危险因素。 AAV 患者发病年龄多为65 ～74 岁[2]，本研究中年龄≥65 岁的患者有47 例(52.2%)，死亡患者中年龄≥65 岁者有18 例(66.7%)。 老年人在AAV 患病前多已存在不同程度的肺部基础疾病，免疫系统亦随着年龄的增长而老化，基础状态更差，使用糖皮质激素和免疫抑制剂后出现并发症的机率更高。 Rhee 等[14]的研究发现AAV 患者的死亡风险与发病时血肌酐水平有关。 国内的一项单中心回顾性研究发现血肌酐＞459 μmol/L的 AAV 患者生存率较低[15]。 Pu 等[16]研究发现，血肌酐 ＞400 μmol/L 时 AAV 患者预后较差，而本研究中血肌酐≥500 μmol/L 的患者生存率较低，阈值较既往研究高，可能是各项研究的样本量不同所致。 提示我们在临床中不能忽视患者的血肌酐水平，应定期监测随访，适时进行临床干预，必要时进行临时或长期维持性血液透析。

本研究结果发现，诱导缓解期糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗可改善AAV 患者预后。 既往研究中未经治疗的AAV 患者1 年死亡率高达80%[2]，1950 年后糖皮质激素的使用将AAV 患者的5 年生存率提高至48%，1960 年后糖皮质激素联合CTX 用于AAV 诱导缓解期治疗将患者的5 年生存率提高至80% 以上[17-18]。 目前，AAV 的标准治疗包括诱导缓解期和维持缓解期治疗，而糖皮质激素联合免疫抑制剂为最常用的诱导期治疗方式，其中CTX 为最常用的免疫抑制剂。 本研究中，50%患者使用CTX 治疗，且存活组使用CTX 比例患者明显高于死亡组。 由于CTX 存在感染、骨髓抑制等不良反应[2]，目前临床研究尝试使用毒性较小的免疫抑制剂作为CTX 的替代药物。 国外一项包括140 例患者的多中心、随机对照试验研究结果指出MMF 在诱导缓解期的治疗效果不亚于CTX，且有可能替代CTX 用于诱导期治疗，但与CTX 比较，MMF 的复发率较高[19]。 本研究中诱导缓解期使用不同种类免疫抑制剂对患者的生存率比较差异无统计学意义，考虑原因为本研究属于回顾性研究，药物治疗效果还受患者年龄和基础疾病等其他因素的影响。 另一方面，目前也有文献指出利妥昔单抗(RTX)与CTX 诱导缓解期治疗的缓解率及不良反应比较差异均无统计学意义[18，20]。 因此，对于 AAV 肺脏受累患者免疫抑制剂种类的选择及优势差异还需进一步探讨，具体治疗方案需结合患者的具体情况选择。

Yates 等[21]的研究指出，大部分 AAV 患者在3 ～6 个月的诱导缓解期治疗后病情可获得缓解，为预防复发，仍需进行维持缓解治疗，最佳时长为24 个月。 本研究中，存活组和死亡组患者发病至入院时间比较差异无统计学意义，但存活组患者的治疗时间明显长于死亡组，提示足疗程的正规治疗可能改善AAV 患者的生存预后。

本研究中，低白蛋白血症(白蛋白＜30g/L)及淋巴细胞数降低( ＜1.1 ×109/L)的患者预后较差，与既往文献报道结果一致[15-16]。 Xu 等[22]研究指出 AAV患者血清白蛋白降低与大量蛋白尿无关，而是因为白蛋白可阻碍ANCA 与其靶抗原结合，血清白蛋白水平越低，其CRP 水平越高，表明白蛋白降低为疾病活动所致。 低蛋白血症时患者营养状况明显恶化，机体免疫力低下，容易合并感染。 而淋巴细胞减少时感染发生的机会也会增加。 因此，在临床中我们应加强监测AAV 患者的淋巴细胞计数和白蛋白水平，及时补充白蛋白及预防性使用抗生素。

此外，本研究结果显示，死亡组肺间质病变及肺出血患者比例均高于存活组，虽然差异无统计学意义，但目前多项研究认为间质性肺疾病及肺出血影响AAV患者的预后[6-7]，未来还需进一步探讨上述两项因素与肺脏受累的AAV 患者预后的关系。

综上所述，对于有发热、乏力、咳嗽、咯血、呼吸困难症状、HRCT 表现为双肺病变特别是间质性病变、伴肾脏损害的患者，应警惕AAV 累及肺脏的可能。 发病时患者年龄≥65 岁、血肌酐≥500 μmol/L 及诱导缓解期单用糖皮质激素均是肺脏受累的AAV 患者预后不良的独立危险因素。 在临床中应密切监测肺脏受累的AAV 患者的血肌酐水平，综合患者具体情况，选择标准方案进行规范治疗，对改善患者预后具有重要意义。