常规MRI和1H-MRS在新生儿期黄疸病情评估中的价值

康志雷，刘朝艳，马永倩，李洋，张捷宇，张钊

新生儿黄疸是新生儿期常见疾病，在足月新生儿中约60%、早产儿中约80%在生后可出现不同程度的黄疸[1]。新生儿黄疸多为生理性，程度较轻，多在生后后2周内自然消退，但病理性黄疸具有黄疸出现过早、上升程度较快及黄疸持续不退等特征。血清总胆红素(serum total bilirubin，TSB)过度升高，尤其是间接胆红素升高，影响神经元突触传递功能，造成细胞膜损害，导致神经元死亡，最终可导致新生儿胆红素脑病(bilirubin encephalopathy，BE)[2]。胆红素易沉积于脑神经核团，如苍白球、丘脑基底核、脑干核等结构，导致神经系统异常，是新生儿期死亡及发生后遗症的重要因素[3]。目前对ABE的诊断主要依靠临床表现(如有无抽搐、拒乳、肌张力和原始反射异常等)及脑干听觉诱发电位等辅助检查手段[4]。ABE在常规脑MRI上多表现为受损部位在T1WI上呈高信号，其中苍白球区对称性短T1信号为ABE的相对特征性表现，但依靠对T1WI上局部信号强度的判断有时过于主观，导致在诊断胆红素脑病时假阳性率较高，影响对ABE的早期诊断和治疗[5]。近年来，磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)逐渐被应用于ABE的早期诊断中，其可无创性研究活体器官的组织代谢和生化变化，可用于评估活体组织中胆红素对脑组织能量代谢的影响[6]。本研究通过分析新生儿期黄疸患儿TSB与苍白球T1WI信号强度及MRS相关代谢指标的相关性，旨在提高对新生儿黄疸的影像诊断水平。

材料与方法

1.临床资料

选取2018年10月-2019年7月本院新生儿科诊治的100例高胆红素血症新生儿的病例资料。纳入标准：①患儿出生时孕周≥35周，入院后第一诊断为高胆红素血症或ABE；②临床和实验室检查资料完整；③家属已签署脑MRI和1H-MRS检查知情同意书。排除标准：①患儿有先天性神经系统发育异常或非胆红素脑病所致的神经系统损伤；②伴有其它系统的疾病，如新生儿肺炎等；③常规MRI和1H-MRS图像不清晰或出现严重伪影。

100例中男46例，女54例；出生时33～39孕周，平均(38.1±1.5)孕周；黄疸出现时日龄1～15天，平均(7.2±2.1)天。黄疸病因：感染因素67例，母子血型不合21例，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏4例，原因不明8例。伴ABE者27例，无ABE者73例；ABE患儿中，警告期18例，痉挛期9例。参考2014年中华医学会儿科分会制定的《新生儿高胆红素血症诊断和专家共识》[7]，将所有患儿分为4组：轻度组(TSB<221 μmol/L)24例，中度组(221 μmol/L≤TSB<342 μmol/L)23例，重度组(342 μmol/L≤TSB<428 μmol/L)25例和极重度组(TSB≥428 μmol/L)28例。

2.检查方法及数据分析

使用Siemens Verio 3.0T磁共振扫描仪。检查前30 min经鼻导管给予患儿水合氯酸溶液，剂量0.5～1.0 mL/kg，待患儿完全镇静后放置于扫描床上进行MRI检查。常规行横轴面和矢状面扫描，扫描序列包括T1WI、T2WI、DWI和1H-MRS。在T1WI上选择苍白球区、侧脑室前角旁白质区和侧脑室后角旁白质区作为ROI，采用Image-Pro6.0图像处理软件测量感兴趣区及侧脑室内脑脊液的信号强度(signal intensity，SI)，并计算各ROI与脑脊液信号强度的比值，作为各ROI的相对信号强度(relative signal intensity，rSI)。MRS扫描采用二维多体素点解析波谱序列，以横轴面T2WI为定位像，在双侧苍白球区域设置波谱扫描的容积兴趣区，定位完毕后进行波谱采集，扫描时间约5 min。将波谱成像数据导入AW4.3后处理软件，得到苍白球区域所有体素的波谱曲线图，计算各代谢物的峰下面积及各代谢物间的比值。本研究观察的代谢物包括肌酸(creatine，Cr)、谷氨酰胺(glutamine and glutamate，Glx)、 N-乙酰天门冬氨酸(N-acetylasparate，NAA)、胆碱(choline，Cho)、肌醇(myoino-sitol，MI)、乳酸(Lactare，Lac)，计算NAA/Cr、Cho/Cr、Glx/Cr、MI/Cr和Lac /Cr。

表1 不同程度TSB升高组各ROI rSI的比较

表2 各组间1H-MRS上脑内各代谢物比值的比较

表3 三组间rSI及Glx/Cr的比较

3.统计学方法

使用SPSS 22.0统计软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，两组间均数的比较釆用两独立样本t检验，多组间均数差异的比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用SNK法q检验。应用Pearson线性相关分析法对TSB水平与苍白球区域的rSI值和Glx/Cr的相关性进行统计分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.T1WI上各ROI的rSI 与TSB的相关性

不同程度TSB升高组各ROI的rSI及组间比较结果见表1。四组间苍白球区的rSI的差异有统计学意义(P<0.001)；进一步进行组间两两比较，极重度组苍白球区的rSI显著高于轻度、中度及重度组(q=14.689，P=0.000；q=5.765，P=0.000；q=5.569，P=0.000)，而轻度、中度及重度组间苍白球区rSI的差异均无统计学意义(P>0.05)。四组间侧脑室前角和后角旁白质区rSI的差异均无统计学意义(P>0.05)。Pearson相关分析结果显示，患儿血清TSB与T1WI上苍白球区的rSI呈明显线性正相关(r=0.645，P=0.000；图1)。

2.各组1H-MRS上脑内各代谢物的比较

TSB升高轻度、中度、重度组及极重度组1H-MRS上脑内各代谢物比值及组间比较见表2。四组之间仅Glx/Cr的差异有统计学意义(P<0.05)；进一步进行组间两两比较，极重度组Glx/Cr明显高于轻度、中度、和重度组(q=6.422，P=0.000；q=3.348，P=0.002；q=2.235，P=0.024)，并且各组Glx/Cr有逐渐增高的趋势(图2)，但轻度、中度和重度组之间Glx/Cr的差异无统计学意义(P>0.05)。而四组间NAA/Cr、Cho/Cr、Lac/Cr和mI/Cr四项比值的差异均无统计学意义(P>0.05)。Pearson相关分析结果显示，患儿血清TSB与Glx/Cr呈明显正相关(r=0.538，P=0.000；图3)。

3.ABE患儿rSI和Glx/Cr的特点

警告期和痉挛期ABE患儿及无ABE患儿T1WI上各ROI的rSI及1H-MRS上苍白球Glx/Cr的比较见表3。三组间苍白球区rSI值的差异有统计学意义(P=0.034<0.05)；进一步进行组间两两比较，警告期和痉挛期ABE组的rSI值明显低于无ABE组(t=2.111，P=0.038；t=2.137，P=0.036)，ABE警告期和痉挛期组间rSI值的差异无统计学意义(t=0.415，P=0.682)。三组间侧脑室前角旁和后角旁脑白质的rSI值的差异无统计学意义(P>0.05)。

三组间苍白球区Glx/Cr 的差异有统计学意义(P<0.001)；进一步进行组间两两比较，ABE警告期和痉挛期患儿的Glx/Cr明显高于无ABE组(t=11.347，P=0.000；t=8.854，P=0.000)，而ABE警告期与痉挛期组间Glx/Cr的差异无统计学意义(t=0.135，P=0.894)。

讨 论

新生儿高胆红素血症又称新生儿黄疸，是新生儿期常见疾病。目前高胆红素血症以血清TSB水平为诊断标准，并且是风险评估及处理的主要参考依据。新生儿期黄疸以间接胆红素升高为主，间接胆红素能够穿过血脑屏障，对中枢神经系统造成损害，导致胆红素脑病的发生。因此，定期监测患儿胆红素水平、评估患儿危险因素、及时干预是防止黄疸患儿神经系统损害和功能障碍的重要手段[8]。研究表明，新生儿期胆红素脑病患儿的常规脑MRI上表现为T1WI上呈高信号改变，特别是双侧苍白球区域对称性高信号表现，其它区域如壳核、丘脑核和丘脑底核等也可出现信号升高的表现[9]。本研究中分析了不同胆红素水平患儿苍白球在T1WI上的改变，结果显示TSB极重度升高组患儿苍白球区的信号强度明显高于轻度、中度及重度升高组，而侧脑室前角、后角旁白质区的信号强度升高不明显。目前对其发生机制尚不清楚，可能是胆红素能选择性沉积于苍白球区域的神经细胞内，并导致神经细胞损伤，进而引起苍白球区域局部胶质细胞增生及神经细胞的脱髓鞘反应[10]。此外，TSB水平与T1WI上苍白球区的rSI值呈明显正相关，表明随着患儿血TSB水平的升高，T1WI上信号有逐渐升高的趋势，因而患儿TSB水平升高可能是新生儿黄疸患儿苍白球信号升高的重要因素[11]。本研究中进一步分析胆红素脑病与非胆红素脑病患儿苍白球区域T1WI信号强度差异，结果表明胆红素脑病患儿苍白球区域T1WI信号强度明显升高，因而苍白球T1WI高信号可能是胆红素脑病的特征性改变，有助于胆红素脑病的早期诊断及治疗。但新生儿苍白球T1WI的高信号改变也与患儿胎龄小、合并窒息史、新生儿缺血缺氧脑病及低血糖等因素有关[12]，因而在临床诊断过程中，需排除可能导致苍白球区域T1WI信号增加的危险因素或疾病，降低诊断的假阳性率。

MRS是一种利用磁共振和化学位移现象检测物质的分子成分，并分析活体组织相关能量代谢及生化代谢等信息的无创检测技术。目前1H-MRS可检测1H、13C、31P等原子，其中对1H检测的敏感性最高，因此1H-MRS在新生儿神经系统的研究中较为常用[13]。目前常用的代谢物指标包括Cr、Glx、NAA、Cho、MI和Lac等。新生儿脑基底节区域耗氧量大、能量需要量大、生化代谢较为活跃，因此此部位容易受到高浓度胆红素的损伤。本研究利用1H-MRS分析新生儿黄疸患儿苍白球的代谢情况，结果显示TSB极重度升高组的Glx/Cr明显高于轻度、中度和重度组，并且血清TSB与Glx/Cr呈正相关，与以往的研究结果基本一致[14]。其机制是胆红素的细胞毒性作用抑制星形胶质细胞的功能，神经细胞中ATP耗竭，突触前膜持续去极化，谷氨酰胺、谷氨酸等兴奋性氨基酸持续释放，而重新摄取减少，导致细胞间隙中谷氨酰胺、谷氨酸等兴奋性氨基酸的浓聚。NAA/Cr、Cho/Cr、Lac/Cr及 mI/Cr升高是脑组织损伤后代谢异常的表现，但本研究中轻度、中度、重度及极重度TSB升高组之间NAA/Cr、Cho/Cr、Lac/Cr及 mI/Cr四项比值间无明显差异，其原因可能与本研究中仅分析了苍白球局部区域的代谢物水平，无法反映整个神经系统的受损情况有关[15]。此外，TSB峰值水平的高低并非脑组织受损的唯一因素，还受到胆红素形式、胆红素升高持续时间等因素的影响，因此需要结合临床表现、实验室检查及影像学检查全面分析评价胆红素脑损伤的危险程度[16]。本研究中胆红素脑病患儿苍白球区Glx/Cr亦明显高于非胆红素脑病患儿，表明苍白球Glx/Cr增高有助于胆红素脑病的诊断，有可能成为胆红素脑病的辅助诊断指标。

综上所述，新生儿期黄疸患儿的血清TSB水平与T1WI上苍白球高信号改变具有相关性，苍白球T1WI高信号是胆红素脑病的重要征象。血清TSB极重度升高患儿的苍白球区在1H-MRS上表现为Glx/Cr升高，有助于在分子水平对胆红素脑病的脑组织损伤提供诊断依据。