雷替曲塞与表柔比星在不可切除原发性肝癌经导管肝动脉化疗栓塞术中的疗效比较

孙 健, 王 甦

(1. 扬州大学临床医学院附属苏北人民医院 消化内科, 江苏 扬州, 225001;2. 江苏省扬州友好医院 消化内科, 江苏 扬州, 225001)

原发性肝癌(PLC)分为肝内胆管癌(ICC)、肝细胞癌(HCC)和HCC-ICC混合型3种病理类型，其中HCC占75%～85%[1-3]。肝癌发病较为隐匿，绝大部分患者就诊时已进展至中晚期，多采用非手术治疗方案，包括局部治疗(如射频消融、冷冻消融、化学消融、微波消融等)、器官水平治疗[如经导管动脉灌注化疗、经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)]和系统治疗(如全身化疗、免疫治疗、抗病毒治疗、分子靶向治疗等)。治疗中晚期PLC的首选方法为TACE[5-6]，其具有微创、术后恢复快、并发症少及不良反应发生率低等优势。

研究[7]发现，与单独使用阿霉素的晚期HCC患者相比，采用FOLFOX4化疗方案(输注5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂)的患者具有更长的无进展生存期(PFS)和更高的缓解率。雷替曲塞与5-氟尿嘧啶抗肿瘤机制相似，是另一种胸苷酸合酶抑制剂，半衰期可长达198 h, 与5-氟尿嘧啶相比，雷替曲塞被认为是TACE的更好选择。本研究比较奥沙利铂联合雷替曲塞方案、奥沙利铂联合吡柔比星方案在PLC行TACE患者中的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1—12月在扬州大学附属医院苏北人民医院经临床或病理诊断为中晚期PLC并成功实施TACE手术的患者114例，其中男80例，女34例。将114例患者随机分为雷替曲塞组58例和表柔比星组56例。雷替曲塞组中男44例，女14例，年龄36～75岁，平均(52.87±6.76)岁; 表柔比星组中男40例，女16例，年龄35～76岁，平均(53.35±7.108)岁。2组患者年龄、性别、肝炎背景、肝功能Child-Pugh分级、美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分、肿瘤数目、肿瘤大小(长径总和)、肿瘤主要供血动脉、门脉癌栓情况、TNM分期、甲胎蛋白(AFP)水平、TACE次数等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

纳入标准: ① 患者均符合《原发性肝癌诊疗规范(2017版)》[8]中的PLC诊断标准，TNM分期Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期; ② 患者无法行外科手术治疗，或患者不愿意行外科手术切除，患者均为首次接受抗肿瘤治疗; ③ 血常规、凝血功能、肝功能、肾功能代偿范围: 血红蛋白(Hb)>9.0 g/L, 血小板(PLT)≥80.0×109/L, 国际标准化比值(INR)≤2.3, 总胆红素(TBIL)≤51.3 mmol/L, 谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)≤正常值上限5倍，血肌酐(Cr)≤正常值上限1.5倍; ④ 一般状况良好且病情较稳定，ECOG评分≤2分，Child-Pugh分级为A、B级; ⑤ 所有患者完成不少于2次TACE治疗; ⑥ 所有患者均签署治疗知情同意书，并通过本院伦理委员会批准。排除标准: ① 患者病变局部具有手术根治和消融治疗指征; ② 患者有严重心肺功能不全、凝血功能障碍及肝肾功能异常; ③ 门静脉主干癌栓已完全栓塞者，侧支血管未形成; ④ 肝脓肿、严重感染者; ⑤ 肿瘤负荷大于75%; ⑥ ECOG评分大于2分; ⑦ 对比剂过敏者; ⑧ 有精神疾病者、依从性差者以及复查、随访不规律者。

1.2 治疗方法

雷替曲塞组: 将5%葡萄糖液与奥沙利铂(85 mg/m2)的混合液100 mL进行灌注，雷替曲塞(3 mg/m2)与适量超液碘化油的混合液进行栓塞。表柔比星组: 将5%葡萄糖液与奥沙利铂(85 mg/m2)的混合液100 mL进行灌注，表柔比星(40 mg/m2)与适量超液碘化油的混合液进行栓塞。

1.3 评价指标

① 参照mRECIST标准评价2组患者近期疗效。术前及术后1、3、6个月检测血清AFP，复查CT监测病灶大小[9], 统计药物的不良反应。② 远期疗效评价: 统计2组患者PFS、总生存期(OS)，随访终点为死亡，持续随访时间为2年，分别在治疗后6、12、18、24个月统计患者生存率。③ 不良反应评价: 毒副反应参照世界卫生组织(WHO)制定的抗癌药急性与亚急性表现及分级标准进行评价，分为0～4级。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差表示，比较采用t检验; 计数资料用(%)表示，比较采用卡方检验; 累计生存分析采用K-M法，绘制生存曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组近期疗效比较

2组患者均完成2次TACE治疗。参照mRECIST标准评价2组患者近期疗效。雷替曲塞组患者客观有效率、疾病控制率均高于表柔比星组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者近期疗效比较

2.2 2组AFP变化情况比较

术前，雷替曲塞组有38例患者AFP值高于正常值，表柔比星组有40例患者AFP值高于正常值。2次TACE术后4周复查发现，雷替曲塞组、表柔比星组AFP水平均有所下降(AFP水平降低大于50%定义为下降)，其中雷替曲塞组有24例下降，表柔比星组有19例下降, 2组AFP水平下降的患者例数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 2组远期疗效比较

本研究结果显示，随访6、12、24个月时, 2组患者生存率均无显著差异(P>0.05); 随访18个月时，雷替曲塞组患者生存率显著高于表柔比星组患者(P<0.05)。见表3。本研究结果还显示，雷替曲塞组中位PFS为12个月(95%CI为10.76～13.26), 表柔比星组中位PFS为9个月(95%CI为8.32～9.88), 差异有统计学意义(P<0.05)。雷替曲塞组中位OS 为18个月(95%CI为16.85～19.15), 表柔比星组中位OS为16个月(95%CI为15.20～16.80), 但差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。

表3 2组患者随访6、12、18、24个月时生存率比较 %

2.4 2组预后影响因素的分析

对雷替曲塞组与表柔比星组TACE术后生存期进一步分层分析，变量赋值见表4。各分层因素均采用 K-M法进行单因素分析，采用Log-rank检验方法分析，结果显示，在治疗具有女性、乙肝、Child-Pugh分级B级、ECOG评分2分、肿瘤多发、肿瘤长径总和大于8 cm、有门脉癌栓、TNM分期Ⅲa期、术前AFP>400 μg/mL等临床特征的患者时，采用雷替曲塞治疗的患者获得的中位生存期显著长于采用表柔比星治疗的患者(P<0.05或P<0.01)。见表5。

表4 变量赋值表

表5 雷替曲塞组与表柔比星组TACE术后生存期的分层分析结果

2.5 2组不良反应比较

以第1次TACE术后情况为观察样本，雷替曲塞组术后消化系统不良反应发生率显著低于表柔比星组(P<0.01), 2组术后发热、腹痛(术后发生疼痛、术后疼痛加剧)、肢体麻木发生率比较无显著差异(P>0.05)。见表6。2组患者均予以对症支持治疗后2周内基本恢复正常。同样以第1次TACE术后情况为观察样本，术后1周复查血常规显示，雷替曲塞组白细胞下降(Ⅰ、Ⅱ级)发生率为13.79%(8/58), 低于表柔比星组的30.36%(17/58), 差异有统计学意义(P<0.05); 雷替曲塞组血小板下降(Ⅰ级)发生率为6.90(4/58)，与表柔比星组的12.50%(7/56)比较无显著差异(P>0.05)。2组患者均未发生血红蛋白明显下降。2组患者术前肝功能指标ALT、AST、GGT、TBIL、ALB水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。雷替曲塞组术后ALT、AST水平显著低于表柔比星组(P<0.01)。见表7。

表6 2组患者第1次TACE后不良反应比较[n(%)]

表7 2组手术前后肝功能指标比较

3 讨 论

中晚期肝癌患者的化疗疗效欠佳，一方面是因为多数肝癌细胞携带耐药基因，对化疗不敏感; 另一方面是肝癌患者肝功能已有一定的损害，对化疗的耐受性差，化疗相关的不良反应会导致患者治疗中断。经肝动脉灌注化疗的优势有: ① 化疗药物可直接作用于局部，提高肿瘤局部药物浓度; ②静脉化疗作用; ③全身不良反应较轻。《中国肿瘤介入专家共识》[10]推荐肝癌TACE的常用药物有丝裂霉素、表阿霉素、阿霉素、雷替曲塞、5-氟尿嘧啶、吡喃阿霉素、三氧化二砷、顺铂、奥沙利铂、羟基喜树碱、洛铂等，一般采取细胞周期特异性药物和变化细胞周期非特异性药物联合应用。

雷替曲塞和表柔比星都能作用于细胞DNA, 抑制肿瘤生长。雷替曲塞为高选择性抗代谢抗肿瘤药，其作用机制为通过细胞膜上还原性叶酸甲氨蝶呤载体而被细胞主动摄取，并被多聚谷氨酰合酶代谢为多聚谷氨酰化合物，具有更强的选择性抑制胸腺苷酸合酶的作用，可抑制细胞DNA的合成，发挥细胞毒性，从而产生抗肿瘤作用[11]。雷替曲塞的治疗优势: ① 不需要在肝脏内活化，用药后15 min即可发挥抗肿瘤活性，且半衰期可长达198 h，维持有效血药浓度的时间更长[12]; ② 雷替曲塞与碘化油相溶性强，肝脏病灶内沉积致密性好; ③副反应较轻，用药安全性好[13]。

与表柔比星联合奥沙利铂比较，雷替曲塞联合奥沙利铂不仅能延长患者的无进展生存期，而且临床副反应发生率较低，安全性更好。本研究结果显示，在治疗具有女性、乙肝、Child-Pugh分级B级、ECOG评分2分、肿瘤多发、肿瘤长径总和大于8 cm、有门脉癌栓、TNM分期Ⅲa期、术前AFP>400 μg/mL等临床特征的患者时，采用雷替曲塞治疗获得的中位生存期显著长于采用表柔比星治疗的获益(P<0.05或P<0.01), 与国内外相关研究[14-15]的结果相近。

综上所述，与表柔比星比较，采用雷替曲塞治疗不可切除PLC患者的临床疗效更好，不良反应更少且严重程度更低，安全性更高，患者可以获得更长时间的中位生存期。