替罗非班在急诊神经血管介入术患者围术期的应用

薛林霞, 张桂莲

(1. 西安交通大学第二附属医院 神经内科, 陕西 西安, 710004;2. 西安医学院第二附属医院 神经内二科, 陕西 西安, 710038)

血管内介入治疗是缺血性脑血管病的重要治疗方法，无论是超急性期取栓还是二级预防支架的应用，血管内介入已在各国的指南中被推荐[1-2]。二级预防术前推荐3～5 d的双联抗血小板药，且术中需要全程的全身肝素化[3]; 对于急诊取栓者(目前最长时间推荐24 h), 如果有明显的残余狭窄，而且术中不能维持血流在TICI2b级以上时，补救性支架并联用替罗非班是安全的[4-6]。替罗非班为可逆性血小板表面糖蛋白IIb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂，能阻止血小板与纤维蛋白原结合，达到抗血小板聚集效果。Meta分析[7]显示，接受血管内治疗的急性缺血性卒中(AIS)患者早期应用替罗非班是安全、有效的。本研究比较术前未完成双联抗血小板治疗与完成抗血小板治疗的AIS患者支架治疗效果及出血并发症的差异，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年1月—2018年6月西安交通大学第二附属医院神经内科收治的94例急诊行支架置入的AIS患者的临床资料，梗死部位包括脑叶45例，基底节区37例，其他部位12例; 78例表现为低灌注脑梗死; 支架的位置包括颈内动脉起始段38例，颈内动脉颅内段16例，颈总并颈内动脉3例，颈内并锁骨下动脉5例，椎动脉各段及基底动脉21例，大脑中动脉4例，颈内动脉并椎动脉2例，锁骨下动脉5例。根据术前抗血小板治疗方案将患者分为常规治疗组46例与替罗非班组48例。纳入标准: ① 均为有明确急性神经功能缺损患者，且经脑血管造影确诊为颈内动脉或大脑中动脉狭窄，责任动脉狭窄≥70%; ② 发病2周内的AIS患者，头颅磁共振成像(MRI)及扩散加权成像(DWI)表现为低灌注脑梗死，且前循环梗死范围小于大脑中动脉供血区的1/3，后循环梗死区不超过脑干及小脑的1/4区域; ③年龄小于80周岁。排除标准: ① 因血管夹层、肌纤维发育不良等疾病引发的动脉狭窄; ② 中重度肝脏损害或肾功能不全者; ③ 应用造影剂或对本研究所用药物过敏及存在药物禁忌证者; ④ 凝血功能异常或血小板计数小于100×109/L者; ⑤ 合并颅内出血史、颅内肿瘤、动脉瘤等疾病者; ⑥ 收缩压≥180 mmHg, 或者舒张压≥110 mmHg者; ⑦ 恶液质或恶性肿瘤者; ⑧ 资料不全者。

1.2 治疗方法

常规治疗组患者术前已进行充分的双联抗血小板治疗，即服用阿司匹林肠溶片100 mg(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078)及硫酸氢氯吡格雷片75 mg(赛诺菲杭州制药有限公司，国药准字J20180029), 连续服用3～5 d。

替罗非班组患者术前双联抗血小板治疗(方法同上)不足3 d, 术中给予阿司匹林肠溶片300 mg及硫酸氢氯吡格雷片300 mg顿服，同时给予盐酸替罗非班(山东新时代药业有限公司，国药准字H20090227) 0.25～0.50 mg/kg, 于3 min内完成推注，随后以0.10 mg/(kg·h)持续泵注24 h。所有患者均完善血常规、肝肾功能、凝血功能、血糖、心电图、头颅CT等相关检查，并在术前检查粪便潜血阴性。经股动脉入路，常规全身肝素化(70 U/kg), 根据病变选择自膨或球扩式裸支架置入。术后3个月内, 2组患者均给予氯吡格雷75 mg/d、阿司匹林100 mg/d口服, 3个月后2组患者长期口服阿司匹林100 mg/d。

1.3 观察指标

① 比较2组脑梗死患者治疗前后的美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分; ② 统计2组患者出血事件发生情况，比较2组患者血小板计数; ③术后3个月，对所有患者进行门诊或电话随访，随访内容主要包括脑梗死复发情况以及改良Rankin评分量表(mRS)评估。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 2组患者一般资料比较

2组患者的基线资料比较无显著差异(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者的基线资料比较

2.2 2组患者手术前后的神经功能变化

2组患者术后均未见病情加重，无新发脑梗死。2组治疗前NHISS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后3 d, 2组NHISS评分均显著降低，且替罗非班组下降更为显著(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后NIHSS评分比较[M(P25, P75)] 分

2.3 2组患者术前与术后3 d的血小板计数比较

2组术前的血小板计数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与术前相比, 2组术后3 d的血小板计数均显著增高(P<0.05), 但2组术后3 d的血小板计数比较无显著差异(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者术前与术后3 d的血小板计数比较 ×109/L

2.4 2组患者术后3 d内出血事件比较

常规治疗组有1例患者发生皮下轻度出血，出血率为2.17%, 替罗非班组有1例发生痔疮出血, 1例发生牙龈出血，出血率为4.17%。2组患者均未发生颅内出血, 2组患者出血事件发生情况比较无显著差异(P>0.05)。

2.5 2组患者术后3个月的随访结果

所有随访的脑梗死患者均未再发病。2组脑梗死患者术后3个月的临床神经功能均显著改善，且替罗非班组改善效果显著优于常规治疗组(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者术前及术后3个月的mRS评分比较 分

3 讨 论

血管内支架植入术是缺血性脑血管病的重要治疗方法，但是该技术在解除脑动脉狭窄的同时会因球囊扩张及支架植入而挤压斑块，损伤血管内皮，激活血小板，进而导致血栓形成，故需要联合应用抗血小板药物以减少血栓并发症[8]。颅内支架植入术的围术期给予强化抗血小板治疗对减少血栓事件及改善预后有重要的作用。在行颅内动脉支架置入术前，一般采用阿司匹林联合氯吡格雷进行双抗治疗，但对于术前未充分双抗而急需行急诊手术的患者，为了降低术中及术后血栓发生的风险，选用快速、有效的抗血小板聚集药物尤为重要[9]。

本研究发现，对于术前双抗时间不够疗程的患者，急诊行头颈部血管内支架置入术中应用适量的替罗非班能够达到常规双联抗血小板的作用，术中、术后无缺血性卒中形成。本研究证实，急诊行头颈部血管内支架置入术患者在围术期应用替罗非班治疗3 d后的NHISS评分显著低于常规治疗组。术后3个月随访显示，替罗非班组患者mRS评分显著优于常规治疗组(P<0.05), 说明术前未充分双抗而术中应用适量的替罗非班能改善患者的短期预后，且不增高近期颅内出血、任何部位出血、血小板减少等并发症的发生率，安全性较高[7]。

阿司匹林肠溶片、硫酸氯吡格雷片是临床常用的抗血小板药物，在急性缺血性卒中、急性心肌梗死等疾病中较为常用，是一组常规的双联抗血小板药物。阿司匹林通过抑制环氧合酶和血栓素A2的合成而发挥抗血小板聚集的作用，氯吡格雷通过抑制血小板二磷酸腺苷(ADP)受体而减少ADP介导的血小板激活和聚集，但阿司匹林和氯吡格雷的作用机制并未完全覆盖所有导致血小板聚集的信号通路。血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体是血小板聚集、血栓形成的最终通路。替罗非班属于第3代高效可逆性非肽类血小板表面糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，能通过与血小板表面Ⅱb/Ⅲa受体结合，阻断其与纤维蛋白原配体的特异性结合，从而直接抑制血小板聚集，防止血栓形成，是目前作用最快、选择性最高的血小板抑制剂，已广泛应用于急性冠脉综合征的治疗，同时也常用于进展性脑梗死和急性脑梗死血管内治疗[10]。

替罗非班药物代谢动力学研究[11]显示，静脉给药后5 min即可起效，血浆清除半衰期为1.4～1.8 h, 药物清除半衰期为1.9～2.2 h, 因此替罗非班具有可迅速起效的抗血小板聚集作用及停用后血小板功能快速恢复的特点，在防止血栓形成的同时并未增高出血事件的发生率，安全性较高。多项研究[12-15]发现，替罗非班应用于急性脑卒中的介入治疗中，能够有效降低血管再闭塞的发生风险，同时有助于改善新发梗死，且并未增高出血事件的发生率。目前已有文献[16]报道了术中使用替罗非班作为血栓形成后的补救措施或预防手段，其安全性和有效性均得到初步肯定。

综上所述，在急诊神经血管介入围术期应用替罗非班疗效显著，可降低患者远期复发率和病死率，改善患者神经功能缺损状况，用药安全性较高。