体检人群胃黏膜肠化生的筛查及其相关危险因素评估

于 艳，李 红

解放军总医院第二医学中心 健康管理研究院，北京 100853

胃癌居2018年全球新发恶性肿瘤发病率的第5位，而东亚是全球胃癌发病率最高地区[1-2]。伴随着老龄化人口的快速增加，我国的胃癌疾病负担还将继续上升[3-4]。胃癌的发生是人口因素、感染因素、遗传因素、环境因素及生活饮食因素等相互作用的结果[5-8]。从非萎缩性胃炎，到萎缩性胃炎和肠化生(intestinal metaplasia，IM)，再到不典型增生的连续进展，通常被认为是胃癌的常规进展过程[9-10]，在早期或癌前阶段进行干预，对于降低胃癌发病率有着重要的公共卫生学意义[11-12]。我国于2017年发布了中国早期胃癌筛查流程专家共识意见(草案)，建立了新型胃癌筛查评分系统，根据分值将胃癌筛查目标人群分为低危人群、中危人群和高危人群[13]。本研究利用解放军总医院健康体检人群数据，通过受试者血清胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)、 胃 泌 素 -17(gastrin-17，G-17)及幽门螺杆菌(helicobactor pylori，Hp)的检测，评价新型胃癌筛查评分系统在筛查胃黏膜肠化生中的应用价值，并结合生活方式调查，综合分析肠化生的影响因素。

资料与方法

1 资料 收集2016年5月- 2018年5月在解放军总医院进行健康体检，接受胃镜检查并取活组织病理检查者195例。排除标准：1)有明确上消化道良、恶性疾病诊治及手术史(如消化性溃疡、食管癌、胃癌等)；2)胃镜检查前2个月服用抑酸剂、胃镜检查前1个月服用抗生素、胃黏膜保护剂、糖皮质激素、非甾体类药物；3)有中重度心、肝、肾功能异常；4)因其他肿瘤行放化疗。

2 胃镜检查 受检者均行胃镜检查，内镜型号为日本富士胶片公司经鼻内镜EG-580NW2，检查由两名消化内科医生完成，诊断参照2014年《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见》[14]。于胃窦、胃体、胃角各取1块活检，于病变处至少取1块以上活检组织，经10%中性甲醛固定，常规石蜡包埋，5μm切片，HE染色。病理诊断由两名病理医师背靠背做出，参照2017年《中国慢性胃炎共识意见》[15]。

3 血清学检测 抽取所有受检者空腹肘静脉血4 ml，分离血清后于-70℃冰箱贮存备检测，ELISA法测定PGⅠ、PGⅡ及G-17，并计算PGⅠ与PGⅡ的比值(pepsinogen ratio，PGR)，试剂盒由中芬合资必欧涵生物技术有限公司提供。

4 幽门螺杆菌检测 采用13C尿素呼吸试验进行Hp定性检测，受检者空腹吹满第一个气袋后口服13C标记液，30 min后吹满第二个气袋，结果以≥4为阳性，＜4为阴性，试剂由北京勃然制药有限公司提供。

5 评分方法 采用新型胃癌筛查评分系统进行评分并划分风险等级：纳入性别、年龄、PGR、G-17及Hp 5个变量，分别赋予相应分值，总分23分，0 ～ 11分为低危人群，推荐每3年行1次胃镜检查；12 ～ 16分为中危人群，建议每2年行1次胃镜检查；17 ～ 23分为高危人群，建议每年行1次胃镜检查[13]。见表1。

表1 新型胃癌筛查评分系统Tab. 1 New gastric cancer screening scoring system

6 生活方式问卷调查 通过现场问卷收集研究对象生活方式（吸烟、饮酒、高盐饮食、辛辣饮食、烫食、果蔬摄入等），判定吸烟的标准为目前正在吸烟或戒烟不足1年[16]，饮酒判定标准为过去1个月存在饮酒行为[17]。本研究现场调查均由统一培训合格的调查员完成。

7 分组及分析指标 依据胃镜检查及病理诊断将研究对象分为非萎缩性胃炎组（正常对照组）和肠化生组，比较两组年龄、性别、血清学指标、幽门螺杆菌感染率、评分；比较两组生活方式差异，分析肠化生危险因素。根据新型胃癌筛查评分系统划分风险等级，比较不同风险等级肠化发生率的差异。

8 统计学处理 采用SPSS22.0统计软件进行数据分析。满足正态分布的计量数据以表示，组间比较采用t检验。不满足正态分布以中位数表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's精确概率检验。影响因素分析采用多元logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组一般情况及评分比较 195例中，肠化生组33例，其中男18例，女15例，平均年龄(54.8±8.9)岁；对照组162例，其中男88例，女74例，平均年龄(49.9±12.2)岁。肠化生组年龄大于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)；PGⅠ及PGR均低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)；G-17高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)；PGⅡ高于对照组，但差异没有统计学意义(P＞0.05)；参照新型胃癌筛查评分系统，肠化生组评分高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2 三个风险组肠化生发生率的比较 依据新型胃癌筛查系统，将所有研究对象划分胃癌风险分层，高危组肠化生发生率为33.3%、中危组为31.7%，二者均高于低危组的6.8%，差异有统计学意义(P＜0.05)；高危组与中危组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

3 生活方式调查 与对照组相比，肠化生组的辛辣饮食、吸烟、饮酒比例更高，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

4 肠化生相关生活方式影响因素logistic回归分析将表4中P＜0.1的因素纳入多因素logistic回归分析。回归模型显示：辛辣饮食OR值为3.331(95%CI：1.293 ～ 8.584)，吸烟OR值为 3.490(95%CI：1.491 ～ 8.169)，二者是肠化生的危险因素(P＜0.05)；咖啡OR值为 0.312(95%CI：0.120 ～ 0.810)，是肠化生的保护因素(P＜0.05)；饮酒、高盐饮食与肠化生的关联无统计学意义(P＞0.05)。见表5。

讨 论

本研究综合分析了胃黏膜肠化生的影响因素—血清胃特异标志物、幽门螺杆菌和生活方式。研究发现，依据新型胃癌筛查评分系统，肠化生组评分高于对照组，胃癌高危人群组和中危人群组肠化生发生率高于低危人群组。吸烟和辛辣食物是胃黏膜肠化生的危险因素。

表2 两组人群临床资料比较Tab. 2 Comparison of clinical characteristics between the two groups

表3 三个风险组肠化生发生率Tab.3 Incidence rate of intestinal metaplasia among the three risk groups

表4 生活方式调查信息 (n, %)Tab.4 Lifestyle survey information (n, %)

表5 肠化生的生活方式影响因素logistic回归分析Tab. 5 Logistic regression analysis of in fl uence of lifestyle factors on intestinal metaplasia

人体胃蛋白酶原(分为PGⅠ和PGⅡ)是胃蛋白酶的失活前体酶，起源于胃黏膜，PGⅠ由胃底和胃体的主细胞分泌，PGⅡ由胃窦的幽门腺和十二指肠近端的布伦纳腺分泌，PGⅠ和PGⅡ被分泌到胃腔，只有1%的胃蛋白酶原分泌到循环血液中[18]。当胃黏膜发生萎缩、肠化及癌变时，可导致血清PGⅠ降低，而PGⅡ轻度升高或无明显变化[19]。有研究显示，以PGⅠ≤70 ng/ml且PGⅠ/PGⅡ≤3.0定义为阳性，检测胃癌的敏感度为59.0%，特异性73.0%[20]。胃泌素是一种肽类激素，通过血液循环影响胃壁细胞，刺激胃酸分泌。有研究表明，血清G-17水平升高可提示存在胃癌发生风险[21]。Hp感染能诱发胃黏膜炎症反应导致胃黏膜上皮细胞再生，从而引起胃癌前病变发生[22]。

日本在近年来优化筛查方案，ABC法将PGⅠ≤70 μg/L、PGⅠ/PGⅡ≤3设为临界值，进行胃癌风险分级：A级，PG(-)Hp(-)患者可不行内镜检查；B级，PG(-)Hp(+)患者至少每3年行1次内镜检查；C级，PG(+)Hp(+)患者至少每2年行1次内镜检查；D级，PG(+)Hp(-)患者应每年行1次内镜检查[23]。

2017年底，中国早期胃癌筛查流程建立新的胃癌评分系统，其纳入的变量分值来源基于近15 000例胃癌风险人群的研究结果[13]。本研究中，两组间性别构成差异无统计学意义，考虑为样本量不足，以及以肠化生为预测结局，统计效能下降所致。肠化生组年龄大于对照组，提示年龄的增长对肠化生有一定促进。肠化生组的PGR为3.67(2.93，5.97)，低于对照组的6.13(4.33，10.90)，提示PGR降低反映胃黏膜肠化生，肠化生组PGR值接近评分系统中的3.89；肠化生组G-17为8.00 pmol/L(5.00 pmol/L，15.50 pmol/L)，高于对照组的5.50 pmol/L(2.80 pmol/L，9.60 pmol/L)，提示胃黏膜肠化生过程中，血清胃泌素-17呈升高趋势；肠化生组Hp感染率为94.1%，明显高于对照组的42.1%，但本研究所采用Hp检测方法为13C呼气试验，有别于评分系统中的抗体检测，在无Hp现症感染者中，检测结果有所差异。总评分，肠化生组为13.0(12.0，15.5)，明显高于对照组的9.0(7.0，13.0)，显示该评分系统在癌前病变的预测中有较好的适用性。根据新评分系统划分的胃癌风险分层，高、中、低危三组肠化生发生率分别为33.3%、31.7%及6.8%，中、高危组明显高于低危组，而高危组与中危组差异不明显，有待增加样本量进一步研究。综上，新型评分系统评估胃黏膜肠化生有一定应用价值，有待大量样本进一步考证。

生活方式影响因素方面，一项针对胃癌发病影响因素的Meta分析结果显示：吸烟、饮酒、辣食、烫食、高盐饮食是胃癌的独立危险因素，而常饮茶、常吃果蔬是胃癌的保护因素[6]。本研究中辛辣饮食、吸烟为肠化生的危险因素，咖啡为保护因素，而饮酒、烫食、高盐饮食、常吃果蔬、饮茶与肠化生的关联无统计学意义，可能是由于研究人群特征差异所致，也可能因为样本量较小从而降低了统计效能。

本研究存在一定缺陷：1)非大样本前瞻性研究；2)缺乏研究对象的社会经济学指标、遗传因素、心理因素等调查，分析不够全面；3)以13C呼气试验代替Hp抗体检测，可能使相应分值有一定程度偏差；4)大部分生活方式的自变量结果为自报方式获取，存在信息偏倚。然而，本研究仍利用现有数据进行了分析，以利相关从业人员借鉴。