针灸疗法联合银杏二萜内酯葡胺治疗急性脑梗死（风痰瘀阻型）患者的临床疗效及其对神经功能、炎性因子、凝血状态的影响

张晓丽，赵瑾，张光彩，刘德浪，王家艳，顾勇

急性脑梗死是一种由脑部供血突然中断引起的以突然昏扑、肢体偏瘫为主要临床表现的急性缺血缺氧性脑血管疾病，约占脑血管疾病的70%，具有致死率高等特点［1］。中老年人因多伴有糖尿病、高脂血症等基础疾病，导致其脑梗死发病率较高［2］。既往研究表明，急性脑梗死患者血管再通后可出现缺血再灌注损伤，其机制可能为白介素18（IL-18）、白介素6（IL-6）等促炎性因子水平升高引起血管内皮损伤、机体高凝状态，进而加重神经功能损伤，严重者甚至引发多脏器功能衰竭而危及生命安全［3］。目前，减轻炎性反应、促进脑组织侧支循环形成是治疗急性脑梗死的重要思路，西医治疗以抗血小板聚集、调脂、软化斑块、改善微循环、营养神经为主，在促进血管再通、改善预后等方面发挥着重要作用，但西医单独治疗效果常不很理想［4］。中医学理论认为，急性脑梗死属“中风”范畴，患者多为中老年人，风痰上扰清窍，加之血脉不通，瘀血内生，最终形成风痰瘀阻证［5］。银杏二萜内酯葡胺是由银杏叶提取而来，具有活血化瘀功效，其是目前治疗急性脑梗死的有效药物。针灸疗法属于中医特色疗法，具有扶正祛邪、化瘀通络、熄风化痰等功效，且操作简便。本研究旨在观察针灸疗法联合银杏二萜内酯葡胺治疗急性脑梗死（风痰瘀阻型）的临床疗效，并探讨其对患者神经功能、炎性因子、凝血状态的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年3月—2019年11月在海南省中医院就诊的急性脑梗死（风痰瘀阻型）患者92例，均符合《急性缺血性卒中患者早期处理指南》中的急性脑梗死诊断标准［6］，并属于中医风痰瘀阻型［7］：肢体偏瘫，突发昏扑，失语，头部刺痛，胸闷，舌红苔黄腻，脉弦涩。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组46例。两组患者性别、年龄、发病至入院时间、梗死部位、基础疾病发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。本研究经海南省中医院医学伦理委员会审核批准（编号：HNSZYY-2018-LL-05），患者及其家属对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）初发脑梗死者；（2）近1个月内未参加其他临床研究者；（3）发病至入院时间≤24 h；（4）要求采取内科保守治疗者。排除标准：（1）对本研究所用药物过敏者；（2）不能耐受针灸疗法、手术治疗者；（3）合并精神障碍、脑出血者；（4）伴有重症肌无力、脑部肿瘤等引起的下肢肌力障碍者；（5）伴有凝血功能障碍、严重脏器功能不全者。

1.3 治疗方法 对照组患者采用西医常规治疗，包括入院后给予心电监护及抗血小板聚集、抗凝、营养神经、调脂、软化斑块等治疗，监测血压、血糖，并指导患者于脑梗死恢复期尽早进行常规康复训练。观察组患者在对照组基础上给予针灸疗法联合银杏二萜内酯葡胺治疗。针灸疗法：选择四神聪穴、百会穴、水沟穴、太冲穴、内关穴、三阴交穴，并根据患者病情加减穴位，上肢运动功能障碍者加肩髎穴、合谷穴、外关穴，口角歪斜者加颊车穴、地仓穴，下肢运动功能障碍者加环跳穴、阳陵泉穴、委中穴、昆仑穴，均取患侧穴位。嘱患者仰卧于治疗床，针刺前采用75%乙醇消毒，统一采用华佗牌一次性0.25 mm×40 mm毫针（苏州医疗用品厂有限公司生产）进行操作，针刺时参考《针灸学》选择穴位及针刺深度、角度，均采用平补平泻法，以得气为度，得气后留针30 min，1次/d，周六周日休息，1周为1个疗程。银杏二萜内酯葡胺注射液（江苏康缘药业股份有限公司生产，国药准字Z20120024）25 mg+0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注，1次/d。两组患者均连续治疗2周。

1.4 观察指标 （1）比较两组患者临床疗效，疗效判定标准为治愈：治疗后患者美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分降幅≥91%；显效：治疗后患者NIHSS评分降幅为46%～90%；有效：治疗后患者NIHSS评分降幅为18%～45%；无效：治疗后患者NIHSS评分降幅＜17%［7］。（2）比较两组患者治疗前后神经功能指标：采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）、S100B蛋白及血管内皮生长因子（VEGF）水平；由两位副主任医师采用NIHSS评估患者神经功能缺损程度，NIHSS评分越高提示患者神经功能缺损程度越严重［8］。（3）比较两组患者治疗前后血清炎性因子水平：采用ELISA检测血清IL-18、IL-6水平，试剂盒均由上海研卉生物科技有限公司提供。（4）比较两组患者治疗前后凝血状态指标：采用ELISA检测患者血清血小板分子标志物1（PAC-1）水平，采用STAGO公司生产的14626型全自动血凝仪检测患者血清D-二聚体（D-D）水平。（5）比较两组患者治疗前后血清对氧磷脂酶1（PON-1）水平：采用以对硝基苯酚为底物的速率法检测血清PON-1水平。（6）比较两组患者治疗期间不良反应发生情况，主要包括肝功能异常、皮疹、头晕、胃肠道反应、心悸等，治疗期间患者如发生严重不良反应应及时进行药物干预并退出研究。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件进行数据处理。计量资料均符合正态分布并以（x ±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料分析采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 与对照组相比，观察组患者临床疗效更优，差异有统计学意义（Z=4.605，P=0.009，见表2）。

2.2 两组患者治疗前后神经功能指标比较 两组患者治疗前血清NSE、S100B蛋白、VEGF水平及NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；与对照组相比，治疗后观察组患者血清NSE、S100B蛋白水平及NIHSS评分降低，血清VEGF水平升高，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表2 两组患者临床疗效比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

2.3 两组患者治疗前后血清炎性因子水平和凝血状态指标比较 两组患者治疗前血清IL-18、IL-6、PAC-1、D-D水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；与对照组相比，治疗后观察组患者血清IL-18、IL-6、PAC-1、D-D水平降低，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.4 两组患者治疗前后血清PON-1水平比较 对照组患者治疗前血清PON-1水平为（97.35±8.43）U/L，治疗后为（145.27±18.03）U/L；观察组患者治疗前血清PON-1水平为（97.16±8.18）U/L， 治疗后为（183.41±24.87）U/L。两组患者治疗前血清PON-1水平比较，差异无统计学意义（t=0.637，P=0.376）；与对照组相比，治疗后观察组患者血清PON-1水平升高，差异有统计学意义（t=13.195，P＜0.001）。

2.5 两组患者治疗期间不良反应发生率比较 治疗期间，观察组患者不良反应发生率为19.5%（9/46），对照组患者为17.4%（8/46）；两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.072，P=0.788，见表5）。

表3 两组患者治疗前后神经功能指标比较（±s）Table 3 Comparison of neurological function indicators between the two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后神经功能指标比较（±s）Table 3 Comparison of neurological function indicators between the two groups before and after treatment

注：NSE=神经元特异性烯醇化酶，VEGF=血管内皮生长因子，NIHSS=美国国立卫生研究院卒中量表

组别 例数 NSE（μ g/L） S100B蛋白（ng/L） VEGF（ng/L） NIHSS评分（分）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 46 25.06±4.91 13.06±2.65 4.16±0.83 1.76±0.38 36±5 45±9 20.2±2.6 12.2±1.6观察组 46 25.47±4.64 7.09±1.56 4.35±0.89 0.95±0.57 35±6 56±11 20.4±2.8 9.2±1.3 t值 0.617 11.815 0.493 9.186 0.519 11.462 0.394 9.195 P值 0.390 ＜0.001 0.513 ＜0.001 0.487 ＜0.001 0.613 ＜0.001

表4 两组患者治疗前后血清炎性因子水平和凝血状态指标比较（±s）Table 4 Comparison of serum inflammatory factor level and coagulation status between the two groups before and after treatment

表4 两组患者治疗前后血清炎性因子水平和凝血状态指标比较（±s）Table 4 Comparison of serum inflammatory factor level and coagulation status between the two groups before and after treatment

注：IL-18=白介素18，IL-6=白介素6，PAC-1=血小板分子标志物1，D-D=D-二聚体

组别 例数 IL-18（ng/L） IL-6（ng/L） PAC-1（%） D-D（mg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 46 37.25±5.39 24.03±4.61 64.17±8.62 23.09±4.81 44.61±6.07 26.62±4.53 6.74±0.83 4.03±1.05观察组 46 37.81±5.82 16.09±3.61 64.08±8.27 12.65±2.93 44.37±6.46 12.19±2.95 6.59±0.67 2.60±0.47 t值 0.614 10.281 0.560 9.384 0.607 10.614 0.495 9.816 P 值 0.386 ＜0.001 0.447 ＜0.001 0.398 ＜0.001 0.517 ＜0.001

3 讨论

急性脑梗死是临床常见的脑血管供血障碍性疾病，快速恢复缺血灶血供、促进侧支血管再生是其治疗关键，但溶栓治疗对时间窗要求较高、出血风险较大，因此内科保守治疗仍是目前临床治疗急性脑梗死的主要措施。病理生理学研究表明，急性脑梗死发生后脑血管血供障碍引起脑组织缺血缺氧，血管再通后氧气大量涌入，氧负离子爆发，氧自由基水平短时间内快速升高，进而直接损伤脑组织，引起缺血再灌注损伤［9］；此外，急性脑梗死患者多合并糖尿病、高脂血症等基础疾病，机体长期存在炎性反应并处于高凝状态。

表5 两组患者治疗期间不良反应发生情况〔n（%）〕Table 5 Incidence of adverse reactions of two groups during treatment

中医学理论认为，脑梗死多由情志不调、饮食不节引起，嗜食肥甘厚味，损伤脾胃，痰湿内生，痰湿可郁久化热；痰浊内阻日久不去，受情绪、饮食等因素影响而引起风痰上扰清窍而发病。痰浊日久可影响气血运行，加之急性期血脉痹阻，瘀血内生，最终形成风痰瘀阻证。《本草新编》指出“中风未有不成痰瘀者也”，强调痰瘀在致病中的地位。银杏二萜内酯葡胺是由中药银杏叶提取而来，具有活血化瘀等功效。多项研究表明，银杏二萜内酯葡胺具有改善微循环、营养神经等作用［10-11］。张雯等［12］进行的动物实验结果表明，静脉注射银杏二萜内酯葡胺有助于缩小急性脑梗死大鼠脑梗死面积。针灸疗法具有扶正祛邪、化瘀通络、熄风化痰等功效，本研究中针灸疗法选取的百会穴位于头顶正中，属督脉，具有开窍醒神功效，可平衡脑内气血，改善脑部血供；水沟穴位于督脉，四神聪穴为奇穴，针刺上述两穴均具有开窍醒神功效；三阴交穴可调和阴经气血，促进肺脾肾功能恢复，且具有化瘀通络功效；太冲穴、内关穴均具有熄风止痉、疏肝平肝功效，合用共奏熄风化痰、化瘀通络等功效。研究表明，针刺百会穴、水沟穴等可促进脑部血供恢复及神经功能修复［13］，针刺三阴交穴可改善微循环、减轻高凝状态［14］。

本研究结果显示，与对照组相比，观察组患者临床疗效更优，提示针灸疗法联合银杏二萜内酯葡胺治疗急性脑梗死患者效果确切。NSE是一种主要分布于神经元的酸性蛋白酶，当脑组织缺血缺氧后神经元细胞膜结构受损，导致NSE经血-脑脊液屏障大量释放入血［15］。S100B蛋白是临床常见的具有多种生物学活性的神经因子，主要分布于神经胶质细胞和施旺细胞，脑组织损伤后其可经血-脑脊液屏障进入外周血，与NSE均是评估神经功能损伤的重要指标。刘信东等［16］研究结果显示，急性脑梗死患者血清NSE、S100B蛋白水平升高，待神经功能恢复后患者血清NSE、S100B蛋白水平降低。心血管再生能力可直接决定急性脑梗死患者神经功能修复状况，VEGF是公认的促血管新生刺激因子，脑组织损伤后VEGF受体激活，VEGF水平升高并促进新生血管形成，进而改善脑组织缺血灶血供［17］。师帅等［18］进行的动物实验发现，VEGF水平与急性脑梗死大鼠预后相关，静脉注射VEGF可促使大鼠脑组织缺血灶血管再生，病死率明显降低。本研究结果显示，与对照组相比，治疗后观察组患者血清NSE、S100B蛋白水平及NIHSS评分降低，血清VEGF水平升高，提示针灸疗法联合银杏二萜内酯葡胺能有效改善急性脑梗死患者神经功能。

目前，控制炎症风暴仍是治疗急性脑梗死的重要思路，而IL-18参与炎性反应形成，是一种常见的促炎性细胞因子，其在结构上与白介素1（IL-1）同源。多项研究表明，缺血缺氧性脑损伤患者血液中IL-18表达上调，并参与缺血再灌注损伤［19］。IL-6由Th2细胞分泌，其t1/2较长，在机体内较稳定，但炎性反应时其水平明显升高，并可损伤血管内皮功能，促使血小板功能活化，进而导致机体高凝状态［20］。本研究结果显示，与对照组相比，治疗后观察组患者血清IL-18、IL-6水平降低，提示针灸疗法联合银杏二萜内酯葡胺能有效减轻急性脑梗死患者炎性反应。

急性脑梗死发病还与机体的高凝状态相关。血小板功能活化是高凝状态的关键机制，血小板聚集率可反映血小板聚集功能及血液黏稠度，PAC-1富含多种黏附蛋白结合位点，是活化血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的抗原决定簇，其可结合黏附蛋白、加速血小板聚集，进而促进机体高凝，甚至影响溶栓效果［21］。D-D是机体交联纤维蛋白的降解产物，高凝状态时其水平明显升高［22］。本研究结果显示，与对照组相比，治疗后观察组患者血清PAC-1、D-D水平降低，提示针灸疗法联合银杏二萜内酯葡胺能有效减轻急性脑梗死患者高凝状态。PON-1是一类与高密度脂蛋白（HDL）作用相关的芳香酯酶，而芳香酯酶具有较强的抗动脉粥样硬化作用［23］，因此PON-1具有抑制动脉粥样硬化发生、发展等作用；此外，其还与血小板聚集、平滑肌细胞增殖、动脉内皮细胞损伤、氧化应激失衡等相关［24］。侯英娟等［25］研究发现，急性脑梗死患者血液中PON-1水平降低，且其降幅与病情严重程度呈负相关，因此认为PON-1水平降低是急性心脑血管疾病的重要危险因素［26］。本研究结果显示，与对照组相比，治疗后观察组患者血清PON-1水平升高，提示观察组患者预后应优于对照组。本研究结果还显示，两组患者治疗期间不良反应发生率间无统计学差异，提示针灸疗法联合银杏二萜内酯葡胺未增加急性脑梗死（风痰瘀阻型）患者治疗期间不良反应，安全性较高。

综上所述，针灸疗法联合银杏二萜内酯葡胺能有效提高急性脑梗死（风痰瘀阻型）患者临床疗效，改善患者神经功能，减轻炎性反应及高凝状态，且未增加不良反应的发生，安全性较高。

作者贡献：张晓丽进行文章的构思与设计，结果分析与解释，负责撰写论文及论文的修订；张晓丽、顾勇进行研究的实施与可行性分析，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责并监督管理；张晓丽、赵瑾、张光彩、刘德浪、王家艳进行数据收集、整理、分析。

本文无利益冲突。