皮质下缺血性脑小血管病患者认知功能障碍及其与外周血同型半胱氨酸相关性

曹丽，张璐，张玉琴，陈长春，吴晓宇

脑血管疾病为多种病因所致的脑供血动脉血栓形成或闭塞，导致相应的脑组织坏死性疾病，多发病急，且常常遗留不同程度的神经功能缺损症状[1-2]。血管性认知功能损害(VCI)是缺血性脑卒中所致神经功能缺损症状之一，是导致老年人群认知功能损害的第二大常见原因，其危害性逐渐受到临床工作者的重视。近年来，随着磁共振技术的应用，皮质下缺血性脑小血管病(SIVD)所致的认知功能损伤也引起了临床工作者的关注，并且认为相对急性缺血性脑卒中，SIVD所致的VCI更为常见[3-4]。 目前临床上对于SIVD的认知仍较有限，明确诊断也主要依赖于影像学。寻找一些与该病发生、发展相关的生物学指标，对于该病的诊疗有着重要的意义。血同型半胱氨酸(Hcy)在近年来逐渐受到相关工作者的注意，相关研究显示[5-6]，Hcy可能是VCI的独立危险因素。提示Hcy可能与SIVD认知损害相关。基于此，现分析SIVD所致认知损害与血清Hcy的相关性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年3月—2019年3月安徽省第二人民医院神经内科治疗的SIVD患者137例作为研究对象，依据简易精神状态量表(MMSE)、日常生活量表(ADC)将SIVD患者分成认知功能障碍(A组，n=65)和认知功能正常(B组，n=72)2组；另选择同期医院健康体检者60例作为对照组(C组)。3组性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准，受试者或家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①年龄60～80岁；②经影像学检查证实存在SIVD的表现，包括脑白质疏松、腔隙性梗死等；③符合认知损害判定标准；④本次研究前未应用影响相关生物学指标水平变化的药物。(2)排除标准：①中重度焦虑、抑郁患者；②伴有其他脏器系统严重疾病的患者；③其他可能引起认知功能损害的疾病，如阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、多发性硬化、颅内占位等；④近3个月内有急性脑血管事件患者；⑤认知功能评定困难的患者；⑥临床资料不完整的患者。

1.3 观察指标与方法

1.3.1 临床资料收集：详细询问、收集、整理3组研究对象的性别、年龄、身高、 受教育情况、既往病史(吸烟饮酒史、高血压史、糖尿病史、冠心病史等)、血糖等。

1.3.2 认知功能评定：(1)使用MMSE评定整体认知功能情况[7]。总分30分，得分越低认知功能障碍越严重。27～30分为正常，21～26分为轻度认知功能障碍，10～20分为中度认知功能障碍，0～9分为重度认知功能障碍。(2)应用剑桥老年认知量表中文版(CAMCOG-C)对不同认知区域功能评定[8]，包括定向力、语言(包括语言理解和语言表达)、记忆(包括近记忆、远记忆和学习记忆)、执行、注意、思维、计算及知觉8个方面，总分0～100分，某一认知区域分值越小，表示该认知区域功能障碍越严重。

1.3.3 血清Hcy检测：健康者于体检当日、患者于入院后第2天清晨空腹采集外周静脉血液3 ml，离心分离血清，于-20℃下保存待检。使用全自动免疫发光分析仪(美国雅培i-2000型)以荧光偏振免疫法进行检测，试剂盒为仪器配套试剂，由检验科专业人员严格遵循《临床检验操作规程》中的相关操作进行检验。

2 结 果

2.1 3组基本资料比较 3组研究对象在性别、年龄、糖尿病、高脂血症病史、饮酒、受教育年限、血糖等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)；A组、B组的高血压史及吸烟史比例高于C组(P< 0.01)，A、B组病程比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 3组基本资料比较

2.2 3组认知功能评定及血清Hcy水平比较 A组MMSE评分、CAMCOG-C总分及CAMCOG-C亚项注意功能评分均低于B组和C组(P<0.05)，A组CAMCOC-C亚项运用功能评分低于C组(P<0.05)。血清Hcy水平比较，A组>B组>C组(P均<0.01)，见表2。

表2 3组认知功能评分及血清Hcy水平比较分)

2.3 血清Hcy水平与其他指标的相关性 SIVD患者血清Hcy水平与MMSE评分、CAMCOG-C总分、注意及运用功能评分均呈负相关(r/P=-0.397/0.038、-0.382/0.046、-0.514/0.024、-0.569/0.028 )。

2.4 血清Hcy水平对SIVD患者认知功能障碍的诊断效能 血清Hcy水平诊断SIVD患者认知功能障碍的AUC为0.822(95%CI0.753～0.878)，截断值为22.57 μmol/L，敏感度为77.33%，特异度为76.83%，约登指数0.542， 见图1。

3 讨 论

痴呆是老年人群中常见疾病之一，相关统计显示，全球到2020年可高达4 200万例以上，严重威胁老年群体的生命健康，也给社会带来严重的负担[9-10]。近些年来的研究数据显示，血管性痴呆已成为继阿尔茨海默病之后的第二大致痴呆因素，受到了临床研究人员的广泛关注[11-12]。SIVD是众多脑血管病中重要的一个亚群，临床上除表现出假性延髓麻痹、小便失禁、步态异常等，还会出现认知功能损害，并进展为痴呆。

随着人口老龄化加剧，脑小血管病的发病率也呈逐年上升趋势。SIVD导致皮质下小血管慢性缺血，出现闭塞或不全闭塞，在头颅影像学上表现为腔隙性脑梗死及脑白质脱髓鞘，引起皮质—皮质下特别是前额叶—基底节环路受损，从而导致认知功能损害的发生[13]。SIVD由于起病隐匿、进展缓慢，早期不易察觉，因此在疾病早期常难以引起患者及家属注意，也难以引起部分临床医师的足够重视，部分患者在就诊时症状已较为突出，神经损害已难以逆转。由于血管性认知损害具有可治性，因此相对于其他类型的认知功能损害，早期识别尤为重要，有助于及早进行干预，从而延缓病情进展甚至阻止痴呆的发生。

Hcy为动脉粥样硬化的致病因素，于1969年首次提出，之后其在脑血管病发生、发展中的作用被广泛关注。众多研究显示[14-16]，Hcy为脑血管病、痴呆的独立危险因素。基于此，本研究主要探究Hcy检测在SIVD所致认知功能障碍早期诊断中的价值。已有研究表明[17-18]，Hcy对血管性认知功能的影响可能表现在以下方面：(1)直接、间接引起血管内皮损伤、激活血小板，导致腔隙性脑梗死的发生；(2)增强氧化应激、促进血管平滑肌细胞增殖，导致脑内小动脉硬化，造成脑白质慢性缺血脱髓鞘；腔隙性脑梗死及脑白质脱髓鞘导致前额叶—基底节环路的受损，进而影响认知功能；(3)诱导海马体神经细胞凋亡，促进脑组织β淀粉样变性，造成认知功能障碍。因此，通过对血液中Hcy水平的检测，有助于脑小血管疾病的诊断及预后评估。

本结果显示，SIVD患者的血清Hcy水平明显高于对照组，且认知功能损害者较认知功能正常者更高，表明血清Hcy检测在SIVD所致认知功能损害中的诊断价值。这与文献报道的SIVD患者血清Hcy水平高于健康人群的结论一致[19]。分析导致这种结果的原因为：Hcy为富含硫基的非必需氨基酸，为甲硫氨酸代谢循环的重要中间产物，位于甲硫氨酸再甲基化途径及转硫化途径的交点，需在叶酸(FA)、VitB6、VitB12作为辅酶下，参与代谢。而SIVD患者上述辅酶被抑制或活性下降，从而使Hcy无法被代谢，而引起高Hcy血症。本研究相关性分析结果显示，SIVD患者的血清Hcy水平同MMSE评分、CAMCOG-C总分、执行及注意功能均呈现出明显的负相关，进一步肯定了血清Hcy水平对SIVD患者认知功能的影响。这说明SIVD患者的认知功能障碍与Hcy水平密切相关。分析可能的原因为：SIVD患者血清Hcy可直接或间接作用于血管内皮及凝血系统，引起缺血性脑血管疾病，诱导海马神经元凋亡，促进β-淀粉样变性、谷氨酸的神经细胞毒性，从而导致血管性认知功能障碍。ROC曲线结果表明，血清Hcy水平诊断SIVD患者认知功能障碍的AUC为0.822，敏感度为77.33%，特异度为76.83%，进一步提示血清Hcy水平在SIVD患者认知功能障碍早期诊断中有一定的应用价值，值得进一步研究。

综上所述，SIVD患者血清Hcy水平明显高于正常人群，特别是认知功能障碍患者上升幅度更大，对其水平的检测有助于认知功能障碍患者的早期诊断。但本次研究中也有很多不足之处：(1)所取样本量少，研究结果的可靠性值得证实，需要以后进一步增大样本量加以验证；(2)本研究所涉及的生物学指标较少，无法更好反映患者机体内变化情况，需要在今后工作中进一步探究。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

曹丽：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；张璐、张玉琴：实施研究过程；陈长春：提出研究思路，分析试验数据，论文审核;吴晓宇：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改,进行统计学分析