芪苈强心胶囊辅治陈旧性心肌梗死伴心力衰竭患者对心功能、肾功能及预后的影响

陈要起，穆金兴，李延鑫，李雪霞，曹亚冰，齐丽平，朱凌凌，刘爱民

近年来我国急性心肌梗死患者逐年增多，随着急诊经皮冠状动脉介入(PCI)等治疗的广泛应用，急性心肌梗死病死率得到一定程度的控制，因此陈旧性心肌梗死患者逐渐增多[1]。心肌梗死发生后随着心室重构，坏死心肌、损伤心肌逐渐由纤维组织代替最终导致心功能降低、引发心力衰竭，因此陈旧性心肌梗死合并心力衰竭患者数量众多[2]。治疗心力衰竭，目前常给予利尿、扩血管等治疗，尽管改善了心力衰竭症状，但不能完全抑制激活的肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RASS)、炎性反应等，导致患者活动耐力差、症状反复发作。心力衰竭后由于心排血量下降、肾脏灌注不足，以及体内RASS、炎性反应系统激活、利尿剂应用等诱发肾功能损伤，肾功能损伤后可使病情进一步恶化，心力衰竭患者预后更差[3]。如何进一步改善陈旧性心肌梗死伴心力衰竭患者的预后、保护其肾功能具有重要的临床意义，现观察芪苈强心胶囊治疗陈旧性心肌梗死伴心力衰竭患者疗效及对心功能、肾功能的影响， 报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年8月—2019年4月邢台市第三医院心内科诊治陈旧性心肌梗死伴心力衰竭患者102例为研究对象，采用随机数字表法分为观察组51例和对照组51例。观察组男33例，女18例，年龄46～77(63.16±11.57)岁，BMI 21.5～32.4(24.82±6.51)kg/m2；合并症：糖尿病27例，高血压20例，高血脂21例；既往史：吸烟29例，PCI 病史30例，冠状动脉搭桥(CABG)病史 5例，药物保守治疗16例；罪犯血管：前降支33例，右冠状动脉10例，回旋支8例；心肌梗死时间0.8～2.0(1.42±0.53)年；美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级：Ⅲ级34例，Ⅳ级17例；服用地高辛14例，β受体阻滞剂45例，ACEI/ARB 47例，螺内酯49例。对照组男31例，女20例，年龄45～76(62.85±11.73)岁，BMI 21.9～32.5(25.31±7.03)kg/m2；合并症：糖尿病30例，高血压19例，高血脂20例；既往史：吸烟27例，PCI病史31例，CABG病史6例，药物保守治疗14例；罪犯血管：前降支31例，右冠状动脉10例，回旋支10例；心肌梗死时间0.8～2.2(1.50±0.55)年；NYHA心功能分级：Ⅲ级32例，Ⅳ级19例；服用地高辛16例，β受体阻滞剂47例，ACEI/ARB 46例，螺内酯47例。2组患者基本资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者或家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 患者诊断均符合“中国心力衰竭诊断和治疗指南2014”相关标准[4]。(1)入选标准：①陈旧性心肌梗死病史>6个月；②经入院查体、心脏彩色超声、NT-proBNP检查等诊断为心力衰竭。(2)排除标准：①心肌梗死病史≤6个月；②入院前因本次发病已服用其他中成药物、强心药物治疗者；③存在难治性心力衰竭或终末期心力衰竭患者；④出现心源性休克、消化道出血、严重肝肾功能障碍、凝血功能障碍、合并存在肿瘤等。

1.3 治疗方法 患者均依据2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南进行规范治疗。对照组仅给予常规治疗，观察组在对照组的基础上加用芪苈强心胶囊(石家庄以岭药业股份有限公司)4粒口服，3次/d。2组均治疗6个月，治疗期间均给予限盐限水、心脏功能康复锻炼，患者治疗、随访均由同一团队完成。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 血液相关指标测定：所有患者于治疗前后经肘静脉采血5 ml，经离心后留取血清待测。(1)血清炎性因子：以BIOBASE2000型全自动酶免分析系统(山东博科生物产业有限公司生产)，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清炎性因子(IL-6、TNF-α、MMP-9)，试剂盒购自生工生物工程(上海)股份有限公司；(2)氧化应激指标：采用硫代巴比妥酸法试剂盒测定丙二醛(MDA)水平，采用比色法试剂盒测定总抗氧化能力(TAC)，试剂盒由南京建成生物研究所提供；(3)NO、血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)、醛固酮：采用ELISA检测血清NO浓度,试剂盒由生工生物工程(上海)股份有限公司提供；采用放射免疫法测定AngⅡ、醛固酮水平，试剂盒由上海江莱生物科技有限公司提供；(4)NT-proBNP：采用胶体金免疫层析法检测NT-proBNP，试剂盒由北京乐普医疗科技有限责任公司提供；(5)肾功能：采用瑞士罗氏Cobas C702全自动生化分析仪检测尿素氮、肌酐、尿酸，根据检测指标由改良的MDRD公式计算肾小球滤过率。所有操作步骤均严格按照试剂盒说明书进行。

1.4.2 心脏彩色超声检查：治疗前后采用EPIQ5型心脏彩色超声仪(Philips公司生产，探头频率2.0～4.0 MHz)，受试者取左侧卧位、休息10 min后行心脏彩色超声检查，取横位四腔心切面，M型彩色多普勒于左心室腱索水平为标准测量区记录左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末内径(LVEDD)；采用主动脉瓣口面积×时间速度积分计算出每搏输出量(SV)；采用脉冲多普勒测得舒张早期二尖瓣口血流速度(E)、舒张晚期二尖瓣口血流速度(A)，计算E/A比值，转换为组织多普勒显像，测量舒张早期二尖瓣环运动速度(E')，计算E/ E'比值。所有检查由同一超声医师完成。

1.4.3 6 min步行试验(6MWT)：测试前患者端坐位休息10 min，在平直走廊内尽可能快的行走，测定6 min步行距离。

1.5 疗效判定标准：根据“中国心力衰竭诊断和治疗指南2014”疗效标准[4]制定。显效：心力衰竭达到明显或完全缓解的标准，心功能改善2级以上；有效：患者症状和体征有所减轻，心功能改善1级；无效：患者心功能无改善或症状、体征无改善或加重。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 观察组总有效率为92.16%，显著高于对照组的70.59%，差异有统计学意义(P<0.01)， 见表1。

表1 2组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 2组血清炎性因子水平比较 治疗前2组患者血清炎性因子水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后2组均下降,且观察组下降较对照组明显(P<0.01)，见表2。

表2 2组患者治疗前后血清炎性因子水平比较

2.3 2组氧化应激指标水平比较 治疗前2组患者氧化应激指标水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后2组TAC升高、MDA降低，差异均有统计学意义(P<0.01)，且观察组改变较对照组更明显 (P<0.01)，见表3。

表3 2组患者治疗前后氧化应激指标水平比较

2.4 2组NO、Ang Ⅱ、醛固酮水平比较 治疗前2组NO、Ang Ⅱ、醛固酮水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后2组NO升高，Ang Ⅱ、醛固酮均降低，且观察组改变较对照组更明显(P<0.05)，见表4。

表4 2组患者治疗前后NO、Ang Ⅱ、醛固酮水平比较

2.5 2组肾功能指标水平比较 治疗前2组肾功能指标水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后观察组BUN、SCr、eGFR变化不明显(P>0.05)，仅UA升高(P<0.05)；而对照组BUN、SCr、UA均升高(P<0.01)，eGFR降低(P<0.01)；2组间比较，观察组BUN、SCr、UA较对照组低、eGFR较对照组高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 2组患者治疗前后肾功能指标水平比较

2.6 2组心功能指标比较 治疗前2组心脏超声结果比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后2组LVEF、SV均升高(P<0.01)，LVEDD、E/E’均下降(P<0.05)，且观察组改变较对照组更明显(P<0.05)，见表6。

表6 2组患者治疗前后心功能指标比较

2.7 2组6MWT、NT-proBNP比较 治疗前2组6MWT、NT-proBNP比较差异无统计学意义(P>0.05)； 治疗6个月后2组6MWT升高、NT-proBNP降低(P<0.01)，且观察组改变较对照组更明显(P<0.01)，见表7。

表7 2组患者治疗前后6MWT、NT-proBNP比较

3 讨 论

炎性反应是心力衰竭发生的重要病理生理机制之一，在心力衰竭早期即出现并伴随整个病程，炎性因子可诱导炎性反应加剧，促进心功能损伤、加快心室重构，心室重构又进一步激活炎性反应、加速心力衰竭进展，因此，炎性因子水平可用于评估心力衰竭预后，减轻炎性反应有助于改善心力衰竭预后,心肌梗死发生后由于细胞坏死、凋亡等诱导TNF-α、MMP-9、IL-6等炎性因子增多[5]。TNF-α高水平表达对心肌收缩兴奋过程中的β受体及Ca2+活动产生影响，从而损伤心肌的收缩能力，还可以引起胞外基质增加及心肌细胞重构[6]。MMP-9通过特异性地降解胶原蛋白和基底膜，在心室重构、心力衰竭发生中具有重要作用[7]。IL-6可通过参与激活交感神经系统和肾素—血管紧张素系统，抑制心肌细胞的兴奋收缩偶联，加重心室重构，导致心排出量减少[8]。报道指出[7]，氧化应激、内皮细胞障碍同样参与了心力衰竭的发生、发展，心肌细胞损伤后可触发氧化应激系统活化，促进内皮细胞损伤，使心功能受损，因此降低氧化应激反应、改善内皮细胞功能可改善心力衰竭预后。NO是由血管内皮细胞分泌的主要保护因子之一，其水平升高可舒张血管，减低外周阻力、改善局部血流灌注降低心肌损害，心肌梗死患者由于血管内皮细胞损伤造成NO分泌量减少，进而对心肌梗死患者预后造成不利影响[9]。MDA反映过氧化程度、心肌细胞受自由基损伤程度，TAC反映机体抗氧化能力。本研究结果证实，经过治疗后2组患者炎性因子、MDA水平降低，同时TAC、NO水平升高，但观察组上述改变更加明显，不仅证实炎性反应、氧化应激、内皮细胞功能与心力衰竭发展密切相关，还提示控制炎性反应可进一步减轻氧化应激反应、改善血管内皮细胞功能，最终逆转心室重构、改善心力衰竭预后，与Sanders-van Wijk等[10]研究结果一致。E/E’是近年来评估左心室充盈压和左心室舒张功能的指标，LVEF、SV被认为是左心室收缩功能的重要指标，与心肌梗死患者LVEDD等心室重构密切相关[11]。NT-proBNP 是心力衰竭严重程度及治疗效果的监测指标，水平越高表示心肌损伤越严重。本研究证实，治疗后2组患者心脏超声指标、临床疗效及6MWT结果均得以改善， NT-proBNP下降也提示了心肌损伤的改善，其中观察组改善更明显，提示芪苈强心胶囊可通过抑制炎性反应、清除氧自由基、改善内皮细胞功能等机制逆转心室重构、改善心功能，心肌损伤减轻、内皮细胞功能改善可进一步减少炎性因子的分泌及氧化应激产物的清除，从而进一步改善心力衰竭患者预后、提高患者运动耐量。另外，本研究表明，观察组患者治疗后LVEF、SV明显升高，NT-proBNP明显下降，同时E/E’改善也较明显，提示芪苈强心胶囊不仅可以改善收缩功能，还可改善舒张功能，这与以往研究结果相似[7，9]。

RASS活化是心力衰竭的重要病理生理机制之一，可导致AngⅡ激活、醛固酮释放增加、心脏负荷增加、心室重塑加重[12]。Ang Ⅱ可通过血管紧张素受体作用于心脏成纤维细胞，增加胶原的合成导致心肌纤维化；同时，Ang Ⅱ可增加醛固酮受体密度，而醛固酮也可增加血管紧张素Ⅱ受体密度，提高心肌细胞对Ang Ⅱ的结合力，增强其致心肌纤维化的生物效应。另外，醛固酮也可导致组织胶原沉积、心肌纤维化[13]。有研究证实，炎性反应可诱发氧化应激、激活RAAS 及交感神经系统，四者形成恶性循环，使心、肾功能持续恶化[14]，心力衰竭时由于心脏功能减退，心排血量减少、体循环淤血，引起肾脏低灌注、肾脏淤血，最终导致肾功能不全，肾功能不全时可使机体血容量增加、水钠潴留，诱发心力衰竭加重，进一步激活RAAS，损伤心功能，二者之间相互影响，被称为心肾综合征[15]。肾功能损伤时可促进炎性因子释放增加，氧化应激产物生产增多，加重肾功能、心功能损伤，eGFR被认为与患者心功能水平呈负相关[16]。心力衰竭治疗中利尿剂具有重要地位，长期使用利尿剂治疗一方面可引起肾髓质细胞脱水、缺血，诱发肾功能损伤，另一方面可进一步激活RASS、导致氧化应激产物增加。另外，利尿剂可引起尿酸升高，而高尿酸血症可引起炎性反应、氧化应激、内皮功能障碍等，进一步损伤心肾功能[17-18]。有研究显示[19]，通过加强抗炎、清除氧自由基、改善内皮细胞功能，可减少肾功能损伤。本研究结果表明，治疗后观察组心功能指标改善优于对照组，结合血液指标的改变提示芪苈强心胶囊通过抑制RASS活化，降低机体AngⅡ、醛固酮水平，从而抑制和逆转心室重构，这与以往研究结果一致[20-21]。另外，本研究结果提示，经治疗后对照组肌酐、尿素氮、尿酸较前升高，eGFR较前轻度下降，提示长期使用利尿剂及心力衰竭自身导致的内分泌机制异常可诱发肾功能损伤。观察组肾功能指标中除UA较治疗前升高外，其余指标较治疗前改变无统计学意义，并且观察组肾功能指标较对照组明显好转，提示芪苈强心胶囊对心力衰竭患者肾功能存在保护作用，考虑其机制为长期心力衰竭诱发机体RASS激活、炎性反应增加、氧化应激加剧，而芪苈强心胶囊可通过抑制上述体内异常反应，提升机体内NO水平，从而改善肾髓质、肾小管内皮细胞功能，与刘凌汐等[22]研究结果一致。针对观察组患者UA水平较治疗前升高，除了考虑利尿剂的应用导致细胞外液减少引发尿酸排泄下降，还考虑与本研究观察周期较短、尚未完全改善心力衰竭患者心肾功能，以及本研究样本量较小相关，未来将作进一步观察研究阐明此现象。

芪苈强心胶囊是以络病理论为基础研制的中成药物，由附子、黄芪、人参、丹参、葶苈子、泽泻、红花、陈皮、玉竹、香加皮、桂枝等组成，具有活血通络、益气温阳等功效。李强等[23]发现，芪苈强心胶囊可降低RASS兴奋性，阻断多种内源性神经内分泌和细胞因子的激活，从而控制心力衰竭、抑制心肌重构、延缓心功能恶化。研究表明[24]，芪苈强心胶囊通过抑制炎性反应、清除氧自由基等保护心肌。通过调节 Ca2+通道，减少Ca2+内流等导致的Ca2+超载，从而可以减弱心肌收缩、抑制心肌肥厚的发生[25]。临床试验也已证实，芪苈强心胶囊可以改善心室重构、改善心功能，进而降低LVEDD、提高LVEF[26]。本研究结果证实了芪苈强心胶囊具有抑制炎性反应、抑制RASS、清除氧化应激产物、改善内皮细胞功能等作用，不仅可改善心力衰竭患者心室重塑、改善心功能及预后，还可减少心肾综合征发生，保护其肾功能。

综上，芪苈强心胶囊可进一步改善心力衰竭患者预后，减少心肾综合征发生，值得临床应用。本研究尚未考虑患者个体利尿剂用量情况等因素的影响。另外，本研究存在样本量小、观察期限相对较短等不足，尚且需要组织大规模、多中心的随机对照试验进一步证实。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

陈要起、穆金兴：提出研究思路，设计研究方案，论文修改，论文撰写；李延鑫、李雪霞、曹亚冰：实施研究过程，资料搜集整理，分析试验数据，统计学分析；齐丽平、朱凌凌、刘爱民：提出研究思路，设计研究方案，论文审核