抗生素药品晶型工艺的研究

马晓玲 禚长福

摘  要：在抗生素药品的生产过程中，一种抗生素在不同的溶媒以及提取工艺等不同的结晶条件下会形成不同的晶型。而晶型的不同则会对药品的毒性、生物利用度以及稳定性等均产生不同的影响。因此，药品生产企业在抗生素药品的开发生产中必须充分了解晶型與抗生素药品药效之间的关系，并积极研发先进的晶型工艺，才能为人民群众提供更加安全有效的药品。

关键词：抗生素  晶型工艺  药品

中图分类号：F406   文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2020）06（c）-0055-02

抗生素是临床用药中常用药之一，是细菌、真菌以及放线菌等抗生菌的次级代谢物。抗生素药品的生产主要是通过对发酵液进行提取以及精制加工。但是由于在生产过程中所使用的溶媒以及提取工艺并不完全一致，因此即使是同一种抗生素在不同结晶条件下也会有不同的晶型形成。而晶型的不同则直接导致抗生素药品在药效和毒性等方面存在一定的差异。因此，药品生产企业必须充分了解抗生素晶型与其药物特征之间的关系，并加大对晶型工艺的研究力度，从而全面提高企业研发生产抗生素药品的能力和水平，促进我国制药行业的发展。

1  抗生素药品晶型与药物特征的关系

1.1 抗生素晶型对药品生物力度的影响

抗生素药品晶型的不同将对其生物利用度以及溶解度等产生较大的影响，造成药品的疗效下降甚至无效。以无味氯霉素为例，其主要包括A、B两种晶型。通过研究发现由于A晶型具有较大的晶体结构，在口服条件下的吸收度比较差，且血药浓度也相对较低，严重影响了药品的实际疗效，因此A晶型属于无活性晶型，也可以叫作无效晶型[1]。而B晶型则由于其晶体相对较小，比较易于口服吸收，其药品疗效比较明显，因此B晶型是活性晶型。此外，利福定则具有4种不同的晶型，其中Ⅰ、Ⅳ晶型具有较高的生物利用度，而Ⅱ晶型则属于无效晶型。

1.2 抗生素晶型对药品毒性的影响

晶型的不同还会对抗生素药品的毒副作用产生较大的影响。例如，晶型较大的普鲁卡因青霉素药品虽然其在毒性试验中能够达到规定要求，但是在临床注射后却会产生剧烈疼痛等问题。此外，两性霉以及制霉菌素等多烯类抗生素的毒性大小也与其晶型特征的不同有较大的关系。

1.3 抗生素晶型对药品稳定性的影响

抗生素晶型还会直接影响药品的稳定性。晶型工艺的差异是造成晶型不同的主要因素，所以要保证抗生素药品的稳定性，就需要不断对晶型工艺进行改进和创新。以利福平为例，我国虽然早在1974年就已经能够生产此类抗生素药品，但是在稳定性方面则与国外产品存在较大的差距。通过研究发现，晶型差异是造成国产利福平稳定性较差的主要原因。由于国外产品为完全结晶的晶型，而当时国产药品的结晶不完全甚至属于无结晶状态，因此影响了药品的稳定性。目前在经过了晶型工艺的改进后，国产利福平晶型良好，其药品稳定性得到了显著的提高。此外，单硫酸卡那霉素的大小晶型中，其大晶型能够在130℃条件下保持产品颜色以及效价的稳定性，但其小晶型的稳定性则相对较差[2]。

2  抗生素药品晶型工艺分析

2.1 抗生素药品晶型转变工艺

目前无味氯霉素是临床用药中常用的抗生素药品之一，其主要有A、B两种晶型存在。而通过对在A晶型原料表面施加活性剂，并对其进行加热处理以及充分搅拌等工艺，就可以促使A晶型乳化干燥后向B晶型转化。在实际操作中应将加热温度控制在100℃左右，并采用喷雾方式来对乳化后的A晶型进行干燥处理[3]。这主要是由于A晶型在加热乳化后会形成熔融细滴，并在水中呈悬浮状态，因此在冷却后就会转化为细小的B晶型。

根据中国药典对无味氯霉素的相关记载，B晶型是制备无味氯霉素片的主要原料，同时应通过红外光谱法来进行晶型检测，以确保其B晶型能够符合无味氯霉素对照品光谱图谱。在无味氯霉素药品的生产中如果需要采用A晶型作为原料时，则必须先将其转变成B晶型，之后材料用于片剂的生产制备。同时在无味氯霉素药品的混悬液中的A晶型在生产制备过程中会向B晶型转换，因此药典中还对对制剂中所含A晶型比率给出了相关的标准。

2.2 抗生素药品晶型检查工艺

2.2.1 采用红外光谱法检查晶型

抗生素药品晶型检查有很多种方法，其中红外光谱法是比较常用的检查方法之一。即使是一同一种抗生素，其晶型不同时也会产生不同的红外吸收光谱，因此，在检查时可以以标准品为基础来进行在不同晶型条件下相应红外吸收光谱的绘制，从而实现对不同晶型混合体内所含的晶体，同时也可以通过不同吸波长来对某一特定晶型进行检测或者比例测定。以无味红霉素为例，其在A晶型状态下吸收波长的最大值在843cm-1左右，而在B晶型状态下的最大吸收波长则为855cm-1[4]。通过研究发现，二者在吸收度方面呈线形比例特定，因此就可以采用改方法对A晶型在混合晶型中的实际比率进行测定分析。

2.2.2 采用偏振光法检查晶型

在抗生素药品晶型检查时还可以利用偏振光显微镜来进行检测分析。在检查时应将待测样本置于显微镜下，并对检偏镜进行转动调整，当发现有四明四暗且消光位以及双折射明显的现象时，就可以对晶体的形状特定以及大小等进行检测分析。根据USPZZ的相关规定，在对其所记录的抗生素原料（89种）中的69中抗生素药品可以通过偏振光方法来检查晶型。而根据中国药典的规定，主要是采用偏振光法来对利福平以及盐酸林可霉素来进行晶型检查。

2.2.3 采用X衍射法检查晶型

X衍射法也是抗生素药品晶型检查中的常用方法之一。利用X衍射谱能够非常明显地观察到吸收峰的差异，其中晶型具有较为明显的吸收峰，而如果结晶晶体不完全以及非晶型则吸收峰不明显或者无吸收峰存在。采用PXRD法对晶型进行定量分析时，PXRD数据所显示的是供试品所含晶型数据以及其对粉末X射线所产生的相应衍射效应图谱，也就是衍射强度和衍射峰值位置之间的关系。供试品晶型衍射峰值与其对称周期密切相关，其中d表示的是所有衍射峰的位置，而峰面积以及高度则表示了衍射峰的不同强度。

2.2.4 采用熔点法检查晶型

由于同种抗生素在不同晶型条件下的熔点存在一定的差异，因此可以通过测定熔点的方法来对晶型进行检测分析。以无味氯霉素为例，其在A晶型状态下的熔点在94.1℃～95.8℃左右，而当其处于B晶型状态下时，熔点则在86.6℃～88℃之间。此外，当利福平处于I型结晶条件下时，由于其所形成的是氢键结果，氧化性相对较差因此其熔点能够达到240℃左右;而当其处于II型结晶条件下时，分子并不会形成氢键结构，因此其熔点也相对低一些，一般在180℃～190℃之间。采用熔点法对晶型进行测定时，一般主要适用于对单一晶型以及2种晶型进行检查，当有多种晶型混合时，则应采取其他的检测方法。

3  结语

抗生素药品晶型将直接关系到其药物特征，高效的晶型能够使抗生素药品的生物利用度有效增加，并降低药品的毒性以及其他不良作用。同时晶型工艺的改进还可以使抗生素药品的稳定性提高，避免药品在生产以及存贮中出现理化性质的改变，影响抗生素药品的实际疗效。因此，药品生产企业应加大对晶型工艺的研究力度，积极探索新型结晶工艺，提高企业研发生产抗生素药品的水平，为广大人民群众提供安全有效的抗生素药品，促进我国制药行业的现代化发展。

参考文献

[1] 刘喜琴，徐晓梅，李艳红.对抗生素药品晶型工艺的分析[J].工业技术经济，1996（5）：140-142.

[2] 赵玉梅.X射线粉末衍射透射法在药物晶型研究中的应用[C]//第三届中国晶型药物研发技术研讨会暨中国晶体学会药物晶体学专业委员会成立大会论文集.2011.

[3] 李子熊.晶型对抗生素理化性质及药效的影响[J].中国药业，2006，15（1）：71.

[4] 李志强.抗生素药品晶型工艺的研究[J].华东科技（综合），2018（10）：371.