大肠癌术前淋巴结转移列线图预测模型的建立和验证

曾国华，邓品南，唐海宗，郭云

(1.广西合浦县人民医院普通外科，广西 合浦 536100；2.广西医科大学第一附属医院结直肠肛门外科，广西 南宁 532100)

大肠癌是我国第四大常见癌症，在癌症相关死亡原因中排名第五[1]。有无淋巴结转移对大肠癌患者的预后和治疗方案选择至关重要。术前充分评估淋巴结转移情况有助于判断是否需要术前辅助治疗，为手术切除范围提供参考[2-3]。虽然有文献报道可以根据肿瘤组织病理特点预测淋巴结是否存在肿瘤转移，但临床应用有待考究[4]。CT检查是大肠癌临床分期的重要手段，但有研究表明，CT不能准确地识别结节的良恶性，具有一定的局限性[5]。因此，本研究的目的是开发和验证大肠癌患者术前评估有无淋巴结转移的预测模型。

1 资料与方法

1.1研究对象 回顾性分析2014年1月—2019年12月在我院行大肠癌手术的患者316例(具体肿瘤部位见表1)，其中男209例，女107例；平均年龄61岁。根据术后病理结果，将患者分为淋巴结转移阳性组160例，淋巴结转移阴性组156例。纳入标准：参照国家卫生计生委医政医管局中华医学会肿瘤学分会《中国结直肠癌诊疗规范》，所有患者均有病理学诊断依据[6]。排除标准：①转移性肠癌患者；②肛管癌、多重癌、术前放化疗患者。

1.2收集、整理患者的临床资料 通过电子病历系统，根据临床重要性和在先前发表的文章中确定的预测变量来收集患者临床资料[7-8]，包括患者性别、年龄、体重指数(BMI)、有无糖尿病、术前血清癌胚抗原(CEA)水平、CT报告肿瘤最大直径和淋巴结转移状态、肿瘤部位、肿瘤活检病理类型和分化程度等。

2 结果

2.1两组患者临床病理特点比较 共316例大肠癌患者被纳入研究，术后病理证实淋巴结转移阳性组160例，阴性组156例。两组患者临床病理特点比较见表1，淋巴结转移阳性组与阴性组相比较，患者年龄、糖尿病发生率、肿瘤分化程度、肿瘤部位和病理类型、CEA水平以及CT报告淋巴结转移状态具有统计学差异。

表1 大肠癌患者临床和病理特点

2.2大肠癌淋巴结转移预测因子的筛选 进一步多因素Logistic回归分析结果显示，肿瘤分化程度、CEA水平、糖尿病以及CT报告淋巴结转移状态是大肠癌淋巴结是否转移的独立预测因子。见表2。

表2 大肠癌淋巴结转移预测因子多因素Logistic回归分析结果

2.3大肠癌术前淋巴结转移预测模型的建立 根据多因素Logistic回归分析结果，我们建立了一个包含肿瘤分化程度、CEA水平、糖尿病以及CT报告淋巴结转移状态等独立预测因子的大肠癌术前淋巴结转移预测模型，并用列线图表达出来。见图1，根据相应的预测因子，可计算对应的points值，最后相加得total points值，最终total points值对应的淋巴结转移风险即为模型预测的风险值。

图1 大肠癌术前淋巴结转移预测模型列线图

2.4预测模型的预测效果 我们的预测模型表现出较好的校准度和区分度，bootstrap重抽样校正曲线显示列线图预测的大肠癌淋巴结转移概率与实际概率吻合较好(见图2)。

图2 列线图的校正曲线(bootstrap重抽样法B=1000)

图3显示预测模型的ROC曲线下面积为0.865(95%CI：0.826～0.904)，肿瘤分化程度、CEA、糖尿病、CT报告淋巴结转移状态的ROC曲线下面积分别为0.651(95%CI：0.590～0.712)、0.663(95%CI：0.602～0.723)、0.617(95%CI：0.555～0.679)、0.758(95%CI：0.703～0.813)。与单个预测因子相比，我们的预测模型在临床预测方面更加有效；72.21%为最佳概率截点(敏感性59.40%，特异性98.10%，阳性预测值70.20%，阴性预测值75.60%)，随着预测概率的增加，敏感性和阴性预测值降低，特异性和阳性预测值增加。

图3 预测模型和预测因子ROC曲线(最佳预测概率截点为0.722)

3 讨论

列线图，又称诺莫图(Nomogram)，它是建立在多因素回归分析的基础上，使用多个临床指标或者生物属性，然后采用带有分数高低的线段，能够将复杂的计算公式以图形的方式，快速、直观、精确地展现出来，从而达到基于多个变量的值预测一定的临床结局或者某类事件发生的概率的目的。在医学领域，列线图的优势在于可个性化的计算特定肿瘤患者生存率以及某些疾病的发生率，因此在临床实践中有很大的价值[9]。

我们的研究基于CT影像学特征和临床病理特点，开发并验证了一个诊断性的列线图预测模型，用于大肠癌患者术前淋巴结转移的预测。列线图包括肿瘤分化程度、CEA水平、糖尿病以及CT报告的淋巴结转移状态4个预测因子，将CT影像学特征和临床病理特点纳入简洁的列线图中，而且我们的列线图具有较好的校准度和区分度(AUC=0.865)，有助于临床上术者术前预测淋巴结转移情况。

曹立强等[10]关于结直肠癌肿瘤分化程度与淋巴结转移关系的研究显示，分化程度与淋巴结转移率密切相关。JY Choi等[11]的研究表明低分化癌与淋巴结转移成正相关，低分化癌患者需要进行更广泛淋巴结清扫。据文献报道[12-14]，大肠癌的分化程度与大肠癌患者XPG Asp1104His基因的多态性、干细胞相关因子Oct4、Sox2、RNA uc.189的异常表达有一定关系。癌细胞分化越低其恶性程度越高的生物学特性决定了其淋巴结转移能力越强。本研究显示大肠癌分化程度与淋巴结转移有关，与相关文献报道一致[15]，这说明大肠癌分化程度是预测淋巴结转移的有效预测因子，可用来术前评估区域淋巴结播散情况，从而作为术前辅助治疗及手术方案的评估依据。

一般认为术前CEA可作为大肠癌患者判断淋巴结转移和术后随访监测的重要指标。邝咏云等[16]报道了CEA联合CA19-9的监测对诊断结直肠癌复发价值更大，患者出现高水平CEA和CA19-9为晚期结直肠癌的可能性更大。Stojkovic Lalosevic M等[17]的研究结果显示区域性淋巴结受累患者的血清CEA水平显著升高。本研究也显示术前CEA水平与淋巴结转移有关，但蒲竞等[18]的研究显示血清CEA在诊断结直肠癌术后复发/转移方面ROC曲线下面积仅为0.604，敏感度为51.1%，特异性为73.8%，因此，CEA单独预测大肠癌复发转移方面的效能不尽如人意。

糖尿病与大肠癌的发生发展之间有着密切的联系，尤其是2型糖尿病[19]。糖尿病患者高胰岛素血症和胰岛素抵抗可能是大肠癌发生发展的重要机制，并可能进一步影响大肠癌发生转移[20]。Ge Cui等[21]研究了大肠癌合并糖尿病患者的临床病理特征，发现大肠癌患者的血糖水平与局部肿瘤恶性程度显著相关。Ding等[22]研究了糖尿病合并大肠癌患者组织中胰岛素样生长因子/胰岛素受体(IGF-1/IR)轴蛋白表达的特点，结果显示糖尿病病史与 IGF-1、IGF-1R 和 IR 的表达相关，而淋巴结转移是影响大肠癌患者IGF-1和IGF-1R表达的独立因素。本研究结果也显示糖尿病病史可以作为术前预测淋巴结转移的预测因子。

目前临床可用于直肠癌术前分期评估的影像学方法主要有多层螺旋CT、PET/CT、常规核磁共振成像(MRI)及直肠腔内超声等，但相关研究中关于直肠癌淋巴结转移的影像诊断标准并不统一[23]。磁共振扩散加权成像(DWI)结合常规MRI和PET/CT评价直肠癌淋巴结已有较多文献报道，但前者扫描时间长，后者检查费用高且灵敏度低，难以在基层医院普遍开展，而CT则相对简单易行，费用较低，容易被病患接受，但其敏感性和特异性受淋巴结直径大小影响较大[24]，而临床上关于CT的研究报道多以淋巴结大小为研究依据，但值得说明的是，利用该项原则很难鉴别良性反应性转移淋巴结和非转移淋巴结[25]。我们的研究结果显示，CT对于诊断大肠癌的淋巴结转移情况有一定的指导意义，ROC曲线下面积为0.758，诊断效能中等，与曲博等[25]、郑二良等[5]的研究结果类似。

笔者认为临床上用单个预测因子来预测大肠癌淋巴结转移缺乏良好的区分度和稳健性，因此近年来越来越多的研究者致力于开发临床预测模型用于大肠癌术前预测淋巴结转移。陈暮楠等[8]根据临床病理学特点建立了逻辑回归模型，但仍处于较原始的公式计算，过程繁琐，不利于繁忙的临床医生使用。2016年Yan-qi Huang等[26]提出了一个结合放射组学特征、CT报告的淋巴结转移状态的放射组学列线图模型预测大肠癌患者淋巴结转移与否，但放射组学特征受到影像学阅片水平的影响，而且ROC曲线下面积为0.778，低于我们的模型。相比之下，我们的列线图更加简便，预测因子易于获得，临床应用效果更佳。

我们的研究存在一定的局限性。首先，研究资料来源于单中心，研究对象存在一定的选择偏倚，列线图的使用可能会受到地域和生活环境的影响；其次，我们的列线图缺乏外部验证，在临床工作中需要不断的完善及改进；最后，由于研究资料为回顾性研究，不能将患者糖尿病用药，生活习惯，身体锻炼以及饮食习惯等因素纳入分析，可能会降低列线图的预测能力。总之，我们开发并验证了一个简便、高效的列线图模型用于大肠癌术前预测淋巴结转移与否，为大肠癌的治疗方案的选择提供参考。