孤立性轻、中度侧脑室增宽胎儿的宫内转归及预后影响因素分析

江梅花 陈先侠

安徽医科大学附属妇幼保健院妇产科（合肥230001）

侧脑室增宽（ventriculomegaly，VM）指侧脑室房部径线≥10 mm，是胎儿产前超声检查最常见异常指标，国外文献报道VM 的发生率为0.03%～0.15%，国内为0.78%～2.20%［1-2］。若胎儿侧脑室增宽未合并其他异常，则称为孤立性侧脑室增宽（isolatedventriculomegaly，IVM）。由于VM 的分类标准、随访时间和评估方法的不同，对胎儿的宫内转归及预后评估尚未达成共识［3-4］。一项大型系统综述显示在轻、中度VM 胎儿中，宫内稳定型比进展型VM 神经系统异常发生率低（OR=0.29，95%CI：0.15～0.58）［5］。由于IVM 胎儿的宫内转归与胎儿神经系统的发育密切相关，国内外关于孤立性轻-中度VM 的宫内转归及婴幼儿生长发育的影响因素研究较少且存在争议［6-8］。因此，寻找影响孤立性轻-中度VM 胎儿的宫内转归及其影响预后的高危因素至关重要。本研究对孤立性轻-中度VM 胎儿进行回顾分析，寻找胎儿预后的独立危险因素，以期为临床遗传咨询提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2017年1月1日至2019年9月30日在我院进行系统性超声检查的33 210 例孕妇超声结果，302 例（9.1‰）诊断为VM，其中209例胎儿诊断为孤立性轻-中度VM，依据中孕期胎儿侧脑室宽度进行分组：10 mm ≤A 组≤12 mm，12 mm＜B组≤15 mm，A组174例，B组35例。对入组病例进行随访，51 例失访，30 例引产，完整随访128 例。纳入标准：单胎；产前超声检查发现胎儿VM 符合孤立性VM 诊断标准。排除标准：其他超声异常，孕妇感染急性期。本研究经伦理委员会批准，所有孕妇及家属均签署产前超声检查及侵入性产前诊断知情同意书。

1.2 仪器及方法使用GELogiqE 9、Philipsi U22彩色多普勒超声诊断仪，低频凸阵探头，频率范围2～5 MHz，经腹二维超声于丘脑水平横切面，测量近脉络丛后缘处侧脑室体部两侧壁之间的垂直距离即为侧脑室宽度。对于侧脑室宽度10～15 mm的胎儿，经详细观察胎儿的颅内结构以及颅脑以外的其他部位，当超声显示其他中枢神经系统异常或子宫内进展可疑但不确定的并发症时，则进行MRI作为补充筛查方法，排除可能合并的相关畸形。羊水DNA 提取：使用QIAamp DNA Blood Mini Kit 试剂盒（德国Qiagen 公司）提取基因组DNA，用Nanodrop 2000 分光光度计（美国Thermo Fisher Scientific 公司）检测DNA浓度和质量（OD260/280在1.8～2.0之间）。采用Affymetrix GeneChip®System（GCS）3000Dx v.2 基因芯片扫描系统（美国Thermo Fisher Scientific 公司）对样本进行检测，严格按照Affymetrix CytoScan 750K 芯片（55 万CNV 探针和20 万SNP 探针）如下的标准操作流程进行检测：基因组DNA 酶切、连接、PCR 扩增、纯化、片段化、标记、芯片杂交、洗涤及扫描。建议孕妇行产前诊断，在知情同意的情况下，对孕18～24+6周孕妇行羊膜腔穿刺术，若≥25 周的孕妇则行脐带血穿刺术，孕妇通过产前咨询知情选择进行胎儿染色体核型分析或单核苷酸多态性的微阵列（SNP arrays）分析。

1.3 预后分析对这些中孕期轻-中度VM 的胎儿每2～4 周超声复查1 次（至少复查3 次，引产者除外），测量侧脑室宽度的变化情况来评价胎儿侧脑室增宽的宫内转归。根据累及的侧脑室分为单侧VM 组和双侧VM 组，双侧增宽又分为双侧对称性增宽及双侧不对称性增宽（即双侧脑室均增宽，但宽度相差＞2 mm）。对比产前最后一次和首次超声检查侧脑室宽度评估宫内转归情况，分消退、稳定、进展。宽度在产前恢复正常范围，则为消退；宽度增加≥2 mm，则为进展；宽度改变在±2 mm 范围则为稳定。通过电话随访出生后体检情况，若有异常建议行神经系统检查来评估婴幼儿发育状况，如运动能力、语言能力、社交能力等。随访儿童年龄在0～3 岁间。

1.4 统计学方法建立Excel 数据库进行统计，用SPSS 23.0 统计软件分析，计量资料使用均数±标准差表示，组间率的比较用χ2检验，logistic 回归进行多因素分析。采用χ2检验或Fisher 精确检验评价二分变量的差异，非参数检验用于分析等级数据，两个独立样本的Mann-Whitney 检验和多个样本的Kruskal-WallisH检验以及非参数的Spearman 相关分析，P＜0.05 表明差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 孤立性轻-中度VM 病例临床特征孕妇年龄18～42 岁，平均年龄（28.5±4.5）岁。首次检出VM 的孕周为18～36 周，平均孕周为25±4周，其中孕18～24+6周的孕妇有126 例，≥25 孕周的孕妇有83 例。孤立性轻-中度VM 的发病率为6.29‰（其中A 组为5.24‰，B 组为1.05‰）。高龄孕妇占17.2%，首次检出VM ≥25 孕周的孕妇占39.7%。两组孕妇年龄和初次诊断孕周分布不同，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 宫内转归胎儿出生前侧脑室恢复正常53例（41.4%，50/128），66 例（51.6%，66/128）维持稳定，发现宫内进展9 例（7.0%，9/128）。两组胎儿不同宫内转归进行比较，差异具有统计学意义（P=0.001）。A 组自发消退50 例（44.6%，50/112），B 组自发消退3 例（18.8%，3/16），A 组宫内转归优于B组（P=0.049）。A 组持续进展3 例（2.7%，3/112），B 组持续进展6 例（37.5%，6/16），两组差异具有统计学意义（P＜0.05）。

在侧脑室增宽分布类型中，单双侧VM 宫内结局存在显著性差异（P=0.003）。其中单侧增宽宫内转归优于双侧增宽（P=0.027），单侧自发消退44 例（47.3%，44/93），双侧自发消退9 例（25.7%，9/35）。

双侧对称性VM 宫内转归优于双侧非对称性VM（P＜0.05），双侧对称性自发消退8 例（40.0%，8/20），双侧非对称性自发消退1 例（6.7%，1/15）。见表2。

表1 孤立性轻、中度VM 病例临床特征Tab.1 Clinical characteristics of isolated mild to moderate VM cases 例（%）

表2 胎儿宫内转归情况Tab.2 Intrauterine outcomes of the fetus 例（%）

2.3 出生后随访对128 例婴幼儿进行定期随访，未发生婴幼儿夭折。发现生长发育异常12 例（9.4%，12/128），其中A 组8 例（7.1%，8/112），B 组4 例（25.0%，4/16），两组异常发生率差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 单因素分析将12 例异常病例作为实验组，116例正常发育婴幼儿作为对照组。单因素Logistic回归分析结果显示侧脑室增宽程度、侧脑室宽度变化最大值、宫内是否进展与孤立性轻-中度VM胎儿预后有关，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4、5。

2.5 多因素Logistic 回归结果多因素Logistic 回归分析结果显示侧脑室宽度最大值和进展性增宽是孤立性轻-中度VM 胎儿发病的独立危险因素，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

3 讨论

侧脑室宽度是预测胎儿神经系统功能的一项重要指标，是常见的产前超声指标。尽管胎儿轻度侧脑室增宽多数是偶然的和良性的，但也可能与遗传、结构、神经认知障碍有关，甚至导致严重的功能损害［8］。由于儿童生长发育迟缓很难治愈，只能通过后期的康复训练，给个人、家庭和社会带来沉重的负担。目前临床上孕妇咨询的主要问题集中在孤立性轻-中度VM 的预后，因此对孤立性轻-中度VM 胎儿预后影响因素的评估尤为重要［9］。

表3 12 例婴幼儿发育异常情况Tab.3 12 cases of abnormal development of infants

表4 影响婴幼儿生长发育的危险因素Tab.4 Risk factors affecting infant growth and development例（%）

3.1 孤立性轻、中度VM 胎儿的宫内转归胎儿的宫内转归与预后密切相关，也是预判胎儿神经系统异常的指标之一，大多数VM 自发消退的胎儿预后较好，而进展性病例则预后较差，轻度VM 病例预后优于中度VM［6］。本研究孤立性轻-中度VM 胎儿出生前侧脑室恢复正常占41.4%，51.6%维持稳定，发现宫内进展占7.0%。其中孤立性轻度VM 自发消退占44.6%，持续进展占2.7%，孤立性中度VM 自发消退占18.8%，持续进展占37.5%。孤立性轻度VM 宫内转归优于孤立性中度VM 病例，预示着轻度VM 胎儿预后较好。但目前国内外有关孤立性轻-中度VM 胎儿的宫内转归仍存在争议［6-7，9-10］。CHU 等［10］研究发现孤立性轻-中度VM 胎儿中28%宫内缩小，72%无明显变化。PARILLA 等［11］发现41%消退，16%出现进展，43%保持稳定。本研究胎儿侧脑室宽度好转率高于国内研究，但与国外研究大致相符，但病例进展发生率较国外低，可能与国内进展性病例引产率较高有关。此外本研究发现单侧增宽宫内转归优于双侧增宽。单侧自发消退占47.3%，双侧自发消退占25.7%，且双侧对称性增宽宫内转归优于双侧非对称性增宽，双侧对称性自发消退占40.0%，双侧非对称性自发消退占6.7%，但侧脑室增宽的分布是否单、双侧或双侧是否对称与婴幼儿异常发生率无明显相关，与HU 等［12-13］报道一致。但OUAHBA 等［14］报道显示双侧非对称性增宽胎儿预后不良发生率较对称性高，可能由于这些研究的样本量很小导致的差异，后期需要大量的随访研究来证明神经发育结果与侧脑室双侧不对称增宽之间的关系。

3.2 出生后随访及影响胎儿预后的高危因素孤立性轻-中度VM 的胎儿出生后神经系统异常的风险较参考人群高，但绝对风险较低［8，15-16］。目前国内外有关孤立性轻-中度VM 胎儿神经发育异常的发病率在10%左右［6-7，12］。本研究随访发现12 例婴幼儿生长发育异常，其中8 例为语言或者运动功能障碍，孤立性中度VM 婴幼儿多合并多种功能异常。孤立性轻-中度VM 胎儿预后不良的发生率为9.4%，且孤立性轻度VM 异常发生率低于孤立性中度VM，与PAGANI 等［6，17-18］报道相近。此外我们随访了3 例染色体异常但未引产的病例：1 例染色体结构异常（胎儿第10 号染色体长臂部分缺失，第15号染色体长臂部分重复拷贝），随访幼儿现1 周岁未发现明显异常。另1 例发现Yq11.22 重复综合征，随访幼儿现16个月未见异常。还有1 例染色体易位：胎儿染色体46，t（11，22），（q26；q12），母亲染色体46，XX，t（11，22），（q25；q13），但SNP arrays 检测未提示异常，随访新生儿现6 个月，认知及听力较差。本研究发现同时行核型和SNP arrays分析比单独使用SNP arrays 分析的异常检出率要高。因染色体核型分析弥补了SNP arrays 不能识别平衡易位（倒数和罗伯逊）、倒置以及对低水平的嵌合体检测率较低的缺点［19-20］。所以当发现侧脑室增宽时，在孕周合适的情况下应同时行核型和SNP arrays 分析。

表5 单因素Logistic 回归分析结果Tab.5 Results of single factor logistic regression analysis

表6 多因素Logistic 回归结果Tab.6 Multivariate Logistic Regression Results

多数研究表明侧脑室宽度是影响胎儿预后的影响因素，但也有研究表明侧脑室宽度并非是孤立性轻-中度VM 胎儿预后的高危因素［21-22］。本研究中单因素分析发现侧脑室增宽程度、侧脑室宽度变化最大值、宫内是否进展与胎儿预后相关，多因素logistic 分析显示侧脑室宽度最大值和侧脑室宽度进展性增宽是胎儿出生后预后不良的独立危险因素。OUAHBA 等［14］报道指出当侧脑室宽度超过12 mm 或为双侧非对称性增宽或侧脑室宽度进行性增宽的胎儿更易合并神经系统异常。本研究128 例胎儿VM 的病例中，侧脑室宽度最大值＜12 mm 者较宽度最大值＞12 mm 预后好，说明侧脑室宽度变化最大值这个指标预示胎儿预后优于侧脑室增宽程度。其次，侧脑室宽度持续进展也是胎儿预后不良的另一高危因素，且风险明显高于稳定型和消退型，与大多数研究一致［5，23-24］。所以笔者建议在妊娠期间需要定期超声随访，通过宫内转归情况来更好地预判胎儿的预后。但本研究中侧脑室宽度超过12 mm 或双侧是否非对称性增宽胎儿预后无明显差异，虽与大多数研究一致，但这些研究的样本量较小，不足以达成共识。有学者建议婴幼儿期生长发育情况应随访至学龄前期［25］。故后期仍需进一步扩大样本量以及延长随访时间。

综上所述，侧脑室宽度最大值和侧脑室宽度进展性增宽是婴幼儿预后不良的独立危险因素。侧脑室宽度最大值超过12 mm的胎儿出生后预后不良的风险明显高于侧脑室宽度最大值低于12 mm 的胎儿，且胎儿期侧脑室宽度持续进展的婴幼儿预后不良的风险明显高于稳定型和消退型。因此笔者建议孕妇在排除病毒感染、胎儿染色体或基因异常后，需定期采用超声监测宫内转归情况。因孤立性轻-中度VM 不良发生率较低，若胎儿不存在以上高危因素，则预后较好，产前诊断医生需综合评估，避免严重的出生缺陷或不必要的引产。