经皮冠状动脉药物洗脱支架术后再狭窄影响因素分析

张飞飞 谢悦陶 刘立天 宋学莲 郝清卿 姚垚 党懿 齐晓勇

河北省人民医院心血管内科（石家庄050051）

据《中国心血管病研究报告2018》显示我国冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CAD）发病率仍呈逐年上升趋势，严重威胁人民健康，目前经皮冠脉药物洗脱支架置入术已成为治疗CAD 的主要手段，但支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）的发生限制了其远期的临床获益。研究表明裸金属支架时期ISR 的发生率高达30%，尽管支架材质、平台设计、聚合物及药物涂层技术的提升，药物洗脱支架术后ISR 的发生率仍可达10%～15%，且随着接受冠脉介入治疗患者数量的不断增长，出现ISR 的例数将呈递增趋势［1］。ISR 可再次出现心绞痛症状甚至急性冠脉综合征事件危及患者生命，增加了医疗资源消耗，降低了患者治疗疾病的信心，因此识别ISR 的危险因素，在首次支架置入后给予针对性对预防、强化干预措施及严密随访，对于减少ISR 发生具有重要临床意义。本研究回顾分析了2016年1月至2018年12月于我院首次接受药物洗脱支架置入并复查冠脉造影患者的临床资料，探讨了影响支架内再狭窄的相关因素，以期为临床实践提供指导。

1 对象与方法

1.1 研究对象2016年1月至2018年12月于我院心血管内科共4 255 例冠心病患者接受冠脉造影检查。纳入标准：（1）于我院完成首次冠状动脉介入治疗；（2）首次介入治疗时置入药物洗脱支架；（3）期间因症状再发于我院完成冠脉造影复查。排除标准：（1）首次介入治疗于外院完成；（2）靶病变置入裸金属支架；（3）对非原位血管支架置入。最终入选患者271 例，其中男196 例，女75 例，平均年龄为（62.48±8.72）岁。本研究经河北省人民医院医学伦理委员会批准，所有受试者签署知情同意书。

1.2 研究方法根据复查造影结果将研究对象分为再狭窄组（n=44）及无再狭窄组（n=227）。支架内再狭窄定义为支架置入术后冠脉造影示支架内或其边缘5 mm 内血管内径狭窄≥参照血管的50%。回顾性分析比较两组患者首次支架术前危险因素，包括BMI、高血压、2 型糖尿病、高脂血症、吸烟、肾功能不全、家族史、术前临床诊断及再次入院前阿司匹林肠溶片、氯吡格雷、替格瑞洛、β受体阻滞剂、他汀的应用情况；记录再次入院过程实验室检查及辅助检查指标包括LVEF、尿酸、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）、空腹血糖、肌酐、CKMB、cTNT 水平；回顾分析首次冠脉介入治疗资料，冠脉造影分析（QCA）由两名有丰富经验的冠脉介入专业人员完成，QCA 软件分析与目测相结合。记录病变血管、靶血管、病变分型、钙化病变、血栓病变、血栓分级、病变长度、参考血管直径、狭窄程度、支架总长度、支架直径、≤2.5 mm 支架置入病例数、残余狭窄。

1.3 统计学方法采用SPSS 20.0 软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（）表示，使用独立样本t检验；非正态分布剂量资料采用M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney 秩和检验。计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。对于两组间具有统计学差异指标逐步进行单因素、多因素二元Logistic 回归分析支架内再狭窄相关因素，计算0R值及95%CI。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入选患者及一般临床资料比较所有入选患者平均复查造影时间为11.01 个月（中位数9 个月），其中再狭窄组44 例，无再狭窄组227 例，复查造影再狭窄率16.18%。分析显示两组间年龄、性别、BMI、高血压、高脂血症、吸烟、肾功能不全、家族史、临床诊断及服用阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、β受体阻滞剂比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。再狭窄组患者2 型糖尿病比例明显升高，他汀药物服用比例明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。

2.2 辅助检查及实验室检查的比较再狭窄组的心血管病危险因素如尿酸、TC、TG、LDL-C 水平较无再狭窄组控制欠佳，有升高趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）。两组间LVEF、HDL-C、VLDL-C、空腹血糖、肌酐、CK-MB、cTNT 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

2.3 首次冠脉介入治疗相关指标比较两组间病变血管、靶血管、病变长度、狭窄程度、支架长度、残余狭窄比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。再狭窄组复杂冠脉病变（C 型病变、钙化病变、血栓病变）、置入支架直径≤2.5 mm、置入2 枚支架的比例明显升高，参考血管直径、置入支架直径明显降低，使用后扩张比例明显减少（P＜0.05，表3）。

2.4 影响支架内再狭窄因素的Logistic 回归分析将是否发生再狭窄为因变量，上述分析中存在差异的项目为自变量，行单因素Logistic 回归分析显示，2 型糖尿病、钙化病变、血栓病变、支架数量、置入支架直径≤2.5 mm 是再狭窄发生的危险因素；后扩张、服用他汀药物是再狭窄发生的保护性因素。为排除各种因素相互作用及混杂因素影响对于单因素分析存在差异项目行多因素Logistic回归分析显示，置入支架直径≤2.5 mm 是再狭窄发生的独立危险因素；后扩张及他汀应用可降低支架内再狭窄发生危险。见表4。

3 讨论

与既往研究报道相似本研究对象中ISR 的发生率为16.1%，分析显示术中使用后扩张及服用他汀类药物可降低支架内再狭窄发生的危险，术中置入支架直径≤2.5 mm 支架显著增加支架内再狭窄风险。同时单因素分析显示2 型糖尿病、复杂冠脉病变、多支支架植入可增加支架内再狭窄发生，然而多因素Logistic 回归显示差异无统计学意义，考虑可能与样本量不足相关。

研究表明支架内再狭窄的发生主要与血管内膜受损致内皮细胞功能不良、平滑肌细胞的迁移增殖、细胞外基质的过度沉积及新生动脉粥样硬化形成相关，其中炎性反应在其中发挥重要作用［2-3］。他汀类药物除了具有降低血低密度脂蛋白胆固醇水平外，尚有抗炎、抗氧化应激、抗平滑肌细胞增殖等多效性［4-5］。NISHIKAWA 等［6］通过对95 例ACS 患者支架术后随访研究发现他汀治疗组ISR发生率为10.5%，没有接受他汀治疗组为28.1%，LDL-C 两组间差异无显著性，提示他汀可通过其多效性发挥降低ISR 风险。YAGIS 等［7］研究证实他汀类药物可降低ACS 患者LDL-C 及炎性标记物水平，减少ISR 发生风险。SONG 等［8］应用OCT 技术评价二代药物洗脱支架术后ISR 的组织学特点，他汀药物的规律应用可减少支架内新生动脉粥样硬化形成，术后停用他汀类药物可使新生动脉粥样硬化病变风险增加3 倍，ISR 发生率增加。UEDA 等［9］应用血管镜技术评价药物支架术后1年治疗失败的原因，发现在没有接受他汀治疗人群中支架治疗失败率3.25 倍，血管镜检查发现提示其原因可能与支架内新生动脉粥样硬化病变相关。本研究结果同既往研究相一致，应用他汀药物可减少ISR 风险。两组研究人群均有部分患者未坚持应用他汀，其中再狭窄组更多，考虑原因与患者对他汀药物认识不足及早期应用他汀后出现肝酶升高、肌痛后停用未尝试更换种类［10］，此外尚有部分不耐受他汀患者服用依折麦布、中成药等降脂治疗，研究未纳入分析。

表1 入选病例一般临床资料比较Tab.1 Baseline clinical characteristics of patients between two groups 例（%）

表2 两组患者辅助检查与实验室检查的比较Tab.2 Examination and laboratory results of patients between two groups M（P25，P75）

表3 两组患者PCI 相关指标比较Tab.3 PCI characteristics of patients between two groups 例（%）

支架膨胀不良、贴壁不良、残余狭窄是导致ISR 的原因，后扩张可优化支架的膨胀效果及良好贴壁，降低术后残余狭窄［11］。目前部分研究对于后扩张仍持有不同观点，YADAV 等［12］认为后扩张导致支架边缘内膜损害，增加ISR 发生风险；FROBERT 等［13］研究发现后扩张压力不足或过高均可增加ISR 的风险。KARJALAINE 等［14］研究认为后扩张不减少对ISR 发生，不能有效降低支架术后靶血管再次血运重建。KASSIMS 等［15］应用IVUS 研究发现28%的ISR 病变存在膨胀不良需进行后扩张治疗。索旻等［16］研究证实ACS 患者支架术后后扩张可降低ISR 风险，改善患者远期预后事件。此外，外周动脉相关临床研究亦证实后扩张可降低ISR 发生［17］。本研究认为后扩张可优化PCI 效果，减少ISR 发生，但未对后扩张选用压力进行研究。

表4 影响支架内再狭窄因素的Logistic 回归分析结果Tab.4 Univariate and multivariate Logistic regression analyses of the predictors of in-stent restenosis

早期研究认为复杂冠脉病变、支架内再狭窄病变、支架直径＜3 mm、支架长度＞15 mm 为再狭窄发生危险因素［18］。ZHAO等［19］研究发现在支架内再狭窄组患者置入支架直径≤3 mm 的比例是无再狭窄组患者的1.3 倍，提示置入支架直径≤3 mm可作为ISR 的有效预测因子。另有研究发现置入支架直径≤2.5 mm 患者中再狭窄发生率达41%，术前合理选择病变选择可减少支架内再狭窄发生［20］。置入支架直径小提示病变预判不足、小血管病变，可导致出现贴壁不良或者术后内皮损伤严重，管腔进一步缩小致血流动力学改变，导致再狭窄发生。本研究将获得与既往一致结果表明植入支架直径≤2.5 mm 可显著增加支架内再狭窄风险。对于复杂病变、多支架植入因素两组间多因素Logistic 回归差异无统计学意义，考虑与样本量相关。

本研究为单中心回顾性研究，随访时间相对短，研究样本量小，且两组间样本量存在一定差异；部分指标未纳入统计分析，如C 反应蛋白、后扩张压力、支架金属材质、药物涂层等；由于费用限制未进行腔内影像学评价，因此仍存在有局限性，可能存在一定偏倚，临床仍需大样本研究证实。