多柔比星脂质体在复发性卵巢癌中的应用进展

关晓青 孟凡良 龚时鹏

卵巢癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一，是女性癌症的第五大死因，在女性生殖系统恶性肿瘤中病死率最高［1］。临床上通用的治疗策略是全面的分期手术或肿瘤细胞减灭术［2-4］，减少肿瘤负荷，术后给予规范、足量、足疗程的化疗。虽然给予铂类为主的静脉化疗可以取得部分缓解，但治愈的患者仍不到40%，约60%～70%的患者会发生复发。因此，寻找一种行之有效的治疗复发性卵巢癌的方案至关重要。

一、LD概述

LD 属蒽环类抗生素，是以脂质体作为载体的活性强的广谱抗肿瘤药物，广泛用于乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、肝癌、白血病等的治疗。LD 疗效和毒性与血药浓度有关，其包封于脂质体的结构有利于降低心肌毒性，减少心肌损害。此外，由于LD可以在肿瘤内蓄积，从而能使其成为肿瘤靶向制剂，明显提高靶向疗效［5］。由于肿瘤组织中无淋巴系统，LD 能选择性沉积于肿瘤组织中并能存留较长时间，而正常组织中的LD 可以通过淋巴系统回到血液循环中，使得肿瘤组织中的药物浓度明显高于正常组织，提高疗效的同时降低对正常组织的毒副作用［6］。

二、LD在卵巢癌中的应用进展

LD 对铂类敏感型及耐药型复发性卵巢癌也有一定的疗效，LD 可应用于复发性卵巢癌的治疗，当联合铂类等其他药物时，具有更加显著的抗肿瘤效果。此外，聚乙二醇化的脂质体多柔比星（pegylated liposome doxorubicin，PLD）是一种特殊制剂，LD 被包被的脂质体具有聚乙二醇的外涂层，研究发现PLD 治疗妇科肿瘤客观缓解率（ORR，objective response rate） 为9.5%～38%［7］，其在临床疗效也日益受到重视，现将LD 在卵巢癌中的应用现状及进展做一综述。

1.PLD单独应用

Gordon 等［8］对复发性卵巢癌进行Ⅲ期临床试验，总共有474 例患者参与该研究，其中包括239例接受PLD 治疗和235 例接受拓扑替康（Topotecan）治疗。将复发性卵巢癌患者随机分配PLD 单药组（50 mg/m2，1 小时输注，每4 周一次）或拓扑替康单药组（1.5 mg/m2/d，连续5天，每3周一个疗程）中发现，LD 单药治疗复发性卵巢癌的有效率为19.7%，与Topotecan相比，其总生存时间延长37周以上。

2.PLD联合洛铂（lobaplatin）

乔谷媛等［9］开展了PLD 单药治疗与PLD 联合lobaplatin治疗复发性卵巢癌疗效的临床试验，将31例复发性卵巢癌患者分为15 例单药组及16 例对照组，单药组给予PLD 50 mg/m2+5%葡萄糖溶液500 mL；对照组接受PLD+ lobaplatin 的治疗方案：PLD 20～30 mg/m2+5%葡萄糖溶液，lobaplatin 30～50 mg/m2+5%葡萄糖溶液500 mL，两组每21～28 天重复一次。结果发现PLD或PLD联合lobaplatin治疗复发性卵巢癌的疗效相当，而PLD单独应用的安全性更高（表1）。

在毒副作用方面，患者出现不同程度的血小板、白细胞和红细胞下降，伴有食欲不振、恶心呕吐、乏力、便秘及皮肤异常等不良反应。此外，单药组骨髓抑制的毒副作用较对照组发生率高。临床试验中，应用PLD累积剂量高，除个别患者出现轻度房室传导阻滞外，心肌酶谱、左室射血分数等均无异常。而单药组骨髓抑制率较对照组高可能与PLD药物剂量相关。另外，在对照组中，患者血小板减少较单药组明显增多，可能和Lobaplatin 的副作用有关。

3.LD联合卡铂（carboplatin）

郑虹等［10］对67 例复发性巢癌患者使用LD+carboplatin 铂作为一线化疗方案治疗，有49 例患者得到缓解，其客观有效率可达73%。其中，中位疾病无进展生存时间较单药治疗增加，1 年和2 年生存率也相应延长。此外，治疗过程中，患者出现白细胞减少、便秘、手足综合征、口腔炎、过敏样输液反应、普通输液反应等副作用。其治疗方案严重的副反应为过敏样输液反应，停止输液且症状缓解后，再次减速滴注仍可出现相同症状，且患者在初次用药时均出现了明显的腰痛和全身的皮疹或瘙痒，因此在用药时应根据患者的临床反应慎重用药。

廖琴等［11］将62例铂类敏感型复发性卵巢癌患者进行随机双盲分组，对照组接受紫杉醇paclitaxel+carboplatin治疗，研究组行LD+carboplatin 治疗。结果发现，研究组治疗有效率要显著高于对照组，且能改善患者的药物治疗耐受性。此外，研究组患者中性粒细胞减少、贫血、血小板减少症、过敏反应、脱发等不良反应发生率明显低于对照组患者。

4.LD联合奥沙利铂（oxaliplatin）

Oxaliplatin 为第三代抗癌药，其以DNA 为作用靶点，使铂与DNA形成交叉联结，拮抗其复制和转录。Nicoletto MO 等［12］评估了PLD和oxaliplatin对家族中有BRCA 和p53 突变的复发性上皮性卵巢癌患者的疗效性。长期的临床随访显示在铂敏感性患者中，PLD 联合oxaliplatin 治疗方案在改善患者的长期中位无进展期（progression free interval，PFI）中疗效更加显著，平均ORR 比患者短期PFI 高出29.2%。治疗后的结果显示有接近一半的患者达到治疗有效，且患者极少发生中性粒细胞减少和脱发，其毒性较paclitaxel+carboplatin 化疗方案及单用PLD 方案显著降低，此方案可考虑应用于BRCA 或p53突变的复发性上皮性卵巢癌患者的治疗中。

5.贝伐单抗（bevacizumab）联合LD 和carbo⁃platin治疗

顾扬等［13］对bevacizumab 联合LD 和carboplatin治疗复发性卵巢上皮性癌的疗效进行评价，对50例复发性卵巢癌患者进行了治疗。将50例患者进行随机分成研究组28 例和对照组22 例。其中研究组接受bevacizumab+carboplatin＋LD 方案治疗。对照组接受LD和carboplatin治疗。研究组中位疾病无进展生存时间（PFS）较对照延长（9.1 个月vs7.4 个月）。两组的总有效率分别为71.4%和59.1%，研究组疾病无进展生存时间及有效率均高于对照组，表明bevacizumab 联合LD和carboplatin 治疗比LD联合carboplatin 治疗更加有效。在毒副作用方面，治疗组中出现高血压、蛋白尿和出血等副作用，但是均为轻度，在治疗结束后可以缓解。

6.曲贝替定（trabectedin）联合PLD治疗

Trabectedin 可能通过改变肿瘤微环境和改善肿瘤细胞对铂类药物的反应来恢复肿瘤对铂的敏感性［14］。Colombo N等［15］对一例初始ⅢC期高级别浆液性卵巢癌患者进行复发后二线治疗的评估，该患者的初始治疗方案为carboplatin + paclitaxel +bevacizumab 六个周期，在bevacizumab 维持治疗过程中复发的（距离最后一次化疗8 个月）。通过评估发现，对该类患者以trabectedin+PLD组合的非铂类药物组合是最合适的。trabectedin+PLD 可能增强对下一个铂类药物的反应，从而延长生存期。

在副反应方面，最常见的化疗不良事件是中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少和贫血、肝酶水平升高、呕吐和恶心。中性粒细胞减少和白细胞减少往往是短期的，而丙氨酸氨基转移酶水平的升高，会在最初几个周期后下降［16］。Krasner 等［17］通过对663例复发卵巢癌接受trabectedin+PLD方案后的身体功能状态和对肿瘤相关症状的影响问卷调查，发现该方案导致的毒副作用具有可控性和非累积性，与PLD相关的不良事件更少，且较单独PLD治疗PFS 和ORR 有所改善。也有研究发现trabectedin + PLD 联合治疗铂敏感性复发的疗效显著优于单独应用PLD［18］。非铂类药物联合治疗（以trabectedin + PLD 为例）可能增加对下一个铂类药物周期反应的敏感性（图2）。该方案为患者从以前的铂中毒中恢复争取了时间，具有显著的替代作用和潜在临床价值。

7.Oxaliplatin 与环磷酰胺（cyclophosphamide）联合LD

Valerio 等［19］进行了一项观察Oxaliplatin、PLD和cyclophosphamide 在复发性卵巢癌中疗效的Ⅱ期非随机临床研究。共有49 名患者参加了该试验，治疗方案分别为：oxaliplatin （85 mg/m2），PLD（30 mg/m2），cyclophosphamide（750 mg/m2）。结果发现总体缓解率为37%（95%CI14.4～60.8），PFI为28周（12～52周），中位生存期为42周（28～84周）。该组合化学疗法通常具有良好的耐受性，可以作为复发卵巢癌的二线方案。

综上所述，LD 在复发卵巢癌中有多种治疗方案，各方案的疗效及不良反应不同，要根据患者初始治疗的反应以及药物的毒副作用选择最合适的方案，以提高对复发性卵巢癌的疗效，现将与LD 相关的各种治疗方案做对比（表2）。

表2 PLD单独治疗或联合方案优缺点比较

三、展望

卵巢癌具有复发率高、病死率高的特点，严重危害女性群体的身体健康。研究表明，不管是LD单药还是联合其他抗癌药物治疗，均能对复发卵巢癌的缓解起到良好的作用。尽管联合治疗的有效率更高，但其副作用也显著高于单体治疗。因此，对于LD 联合抗癌药物的配伍、减少副作用、耐药性等仍需进一步的研究。同时，在充分评估患者对药物耐药性的基础上，综合患者年龄、性别、体质特征等选择最佳的个性化治疗方案。