宫内感染与母亲非感染性合并症早产儿白细胞介素-6水平的对比研究*

陈 伟，邹永蓉，鲁利群，周 扬

1.雅安市人民医院 新生儿科(雅安 625000)；2.成都医学院第一附属医院 儿科(成都 610500)；3.雅安市人民医院 妇产科(雅安 625000)

早产是妊娠期常见的并发症之一，早产的发生率为5%～15%[1]，是目前导致围产儿不良结局的主要原因。约30%的早产与宫内感染有关[2]，且孕周越小，宫内感染发生率越高。宫内感染既可导致早产，又可对早产儿产生不良影响[3]，因此，早期诊断早产儿宫内感染并进行治疗非常重要。宫内感染的金标准是胎盘病检和细菌培养,但其结果等待时间较长，且细菌培养阳性率较低。白细胞介素-6(interleukin 6，IL-6)是促炎症细胞因子，参与多种疾病过程并出现不同程度的上升，其水平可在数小时内达到峰值而被临床检测到[4]，故IL-6对早产儿宫内感染的早期诊断价值引起人们的广泛关注。但研究[5-6]发现，IL-6水平在围产期非感染合并症情况下也可能升高，目前尚无研究报道IL-6水平在围产期感染与非感染性合并症时的差异，因此本研究对比血清IL-6水平在母亲非感染性合并症早产儿及宫内感染早产儿间的差异，探讨血清IL-6水平在早产儿宫内感染诊断中的意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2019年1-12月在雅安市人民医院产科分娩的早产儿作为研究对象。纳入标准：胎龄28～36周、单胎活胎、由该院产科转入新生儿科的早产儿。排除标准：早产儿家属或其监护人不同意入组；母亲有不良生活习惯史及特殊药物应用史；双胎、多胎、死胎；早产儿有严重窒息缺氧、遗传代谢疾病、先天性畸形。根据宫内感染诊断标准及母亲有无非感染合并症将研究对象分为宫内感染组、非感染合并症组及对照组。宫内感染组为临床诊断及实验室诊断宫内感染而母亲无其他合并症者，临床诊断指母亲存在≥以下3项者:体温升高≥38 ℃、脉搏≥100次/min、胎心率>160次/min或<120次/min、白细胞升高达15.0×109个/L或有核左移、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平上升、羊水有异味、子宫有压痛，实验室诊断为胎膜胎盘组织病理检查提示绒毛膜羊膜炎[7-8]；非感染合并症组为母亲有妊娠期糖尿病、高血压、胆汁淤积症等非感染性合并症而无感染依据者；对照组为无感染依据且母亲无合并症者。本研究通过雅安市人民医院伦理委员会审查同意，早产儿家属或其监护人签署知情同意书，研究者承诺保护研究对象被调查的内容和个人隐私。

1.2 标本采集及检测

1.2.1 胎盘组织病理检查 对所选病例胎盘胎膜在胎儿分娩后尽快送该院病理科，量取胎盘长度、宽度和厚度，经甲醛固定，常规取材，HE染色，石蜡包埋，制作切片由病理科医生做出诊断。

1.2.2 血液标本采集 产前(由于细胞因子IL-6可能受分娩发动影响，故产程启动者在第一产程启动1 h内，产程未启动剖宫产者在术前2 h内)采集孕母静脉血2 mL；在胎儿出生断脐后，从胎盘端采集脐带血2 mL；出生后24 h内根据患儿病情尽早采集新生儿静脉血2 mL。将血液标本置于室温下约30 min待血液标本凝固，然后以离心半径15 cm，转速3 000 r/min， 离心15 min，取血清置于深低温冰箱(-80 ℃)保存至检测。

1.2.3 细胞因子IL-6检测 采用电化学发光法测定IL-6水平，仪器为西门子DPC Immulite 1000型自动化学发光免疫分析仪(德国西门子医学诊断产品有限公司)。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0 软件进行统计分析，定量资料偏态分布用中位数和四分位数表示，3组间用非参数秩和Kruscal-Wallis H检验，两组间用Wilcoxon秩和检验分析；绘制ROC曲线评估预测价值。检验水准α除特别说明外均设定为0.05。

2 结果

2.1 一般资料

研究期间共收集病例154例，其中既有宫内感染又有非感染合并症25例，故最终129例纳入统计分析。其中宫内感染组46例，包括临床诊断5例，实验室诊断35例，既有临床依据又有实验室依据6例；非感染合并症组43例，包括妊娠期糖尿病20例、妊娠期高血压疾病15例、妊娠期肝内胆汁淤积症8例、其他合并症(如甲状腺功能减退、血小板减少症、自身免疫性疾病等)7例，其中合并1种合并症34例，2种及以上合并症9例；对照组40例。

2.2 3组早产儿的血清IL-6水平比较

宫内感染组血清IL-6水平在母血(Z=-7.624，P<0.001)、脐血(Z=-6.443，P<0.001)、新生儿血(Z=-6.957，P<0.001)和对照组比较差异均有统计学意义；宫内感染组血清IL-6水平在母血(Z=-4.725，P<0.001)、脐血(Z=-6.630，P<0.001)、新生儿血(Z=-7.214，P<0.001)和非感染合并症组比较差异均有统计学意义；非感染合并症组和对照组仅母血IL-6水平(Z=-6.552，P<0.001)差异有统计学意义，脐血(Z=-0.028，P=0.978)和新生儿血IL-6水平(Z=-0.450，P=0.653)差异无统计学意义(表1)。

表1 各组早产儿血清IL-6水平比较(pg/mL)

2.3 母血、脐血、新生儿血IL-6水平预测早产儿宫内感染ROC曲线分析

母血、脐血、新生儿血IL-6水平预测早产儿宫内感染的曲线下面积分别是0.877(95% CI:0.813～0.941)、0.881(95% CI:0.805～0.956)、0.924(95% CI:0.864～0.985)，母血、脐血、新生儿血IL-6水平的最佳截断值分别为14.950、3.250、4.250 pg/mL，3项指标中新生儿血IL-6水平预测早产儿宫内感染敏感度和特异度均最高，分别为87.0%、96.4%(图1、表2)。

表2 母血、脐血、新生儿血IL-6水平预测早产儿宫内感染ROC曲线分析结果

2.4 母血IL-6水平预测母亲非感染性合并症ROC曲线分析

母血IL-6水平预测母亲非感染性合并症的曲线下面积是0.907(95%CI：0.839～0.975)，母血IL-6水平的截断值取5.50 pg/mL时，其敏感度和特异度分别为93.0%、87.5%(图2、表3)。

表3 母血IL-6水平预测母亲非感染性合并症ROC曲线分析结果

3 讨论

早产儿宫内感染多无特殊症状或症状轻微，早期临床表现隐匿且不典型，临床诊断较困难，常至病情严重才被发现，从而延误治疗，其病死率、并发症发生率增高，因此早期诊治与预后密切相关。目前临床常用的实验室诊断指标在早产儿宫内感染的早期诊断中各有优缺点。白细胞计数及其分类为宫内感染的常用指标，但其在孕妇及新生儿的变化范围较大，受多种因素影响，不利于宫内感染的诊断[9]。CRP在新生儿出生后有生理性波动，感染后24～48 h达高峰，特异性也不高。细菌培养是诊断细菌感染的金标准，但其结果等待时间较长，且假阳性率及假阴性率较高。降钙素原(procalcitonin，PCT)敏感性及特异性均高于CRP，但正常新生儿在生后3日龄内亦可升高，对新生儿在生后早期感染预测意义不大[10]，故尚缺乏敏感特异的早期诊断方法，因此寻找多种早期诊断早产儿宫内感染的敏感特异指标显得尤为重要。

IL-6是炎症反应最早产生的细胞因子，在感染后60 min即可在血清中检测到，4～6 h达高峰，且无“生理性”高峰期，与 CRP、PCT 相比，IL-6在预测感染上具有更高的敏感性，可作为是否发生宫内感染的一个早期有效预测指标[11-12]。但也有研究[[5-6]表明，IL-6在母亲非感染性疾病如妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病等也会不同程度升高。目前的研究多集中在IL-6在早期诊断宫内感染中的作用，尚缺乏将宫内感染与母亲非感染性合并症时IL-6水平进行对比的报道。因此，本研究将母亲有非感染性合并症及宫内感染的早产儿纳入研究，同时观察产前母血、出生即刻脐血及出生后24 h内新生儿外周血中IL-6水平的变化。本研究中宫内感染组母血、脐血及新生儿血IL-6水平均高于对照组，而非感染合并症组仅母血IL-6水平高于对照组，表明宫内感染时母血、脐血及新生儿血IL-6水平均明显升高，而母亲非感染合并症时仅母血IL-6水平升高。田丰等[13]对120例孕妇研究也发现，血清IL-6、IL-8与TNF-α联合检测对胎膜早破早期宫内感染及其严重程度的预测价值较高；另有研究[14-15]也表明，血清IL-6可作为新生儿感染诊断的生物标志物。均与本研究结果较一致，提示母血、脐血及新生儿血IL-6水平同时升高对诊断宫内感染具有重要意义。

同时，本研究还发现，宫内感染组母血IL-6水平高于非感染合并症组，差异有统计学意义(P<0.05)，提示尽管宫内感染与母亲非感染合并症时母血IL-6水平均有升高，但在宫内感染时升高更显著。由于本研究样本量相对较小，无法给临床诊断提供较明确的参考值，可在后续的研究中收集足够的样本量，以进一步计算出明确的鉴别临界值。此外，本研究中母亲非感染合并症时脐血及新生儿血IL-6水平与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，考虑可能系母亲非感染合并症时IL-6水平升高程度不显著，且存在胎盘屏障，不足以引起脐血及新生儿血IL-6水平显著升高，故推测脐血及新生儿血IL-6不能作为母亲非感染合并症的预测指标。

本研究还显示，宫内感染时母血、脐血及新生儿血IL-6水平均显著升高，其中母血IL-6对预测早产儿宫内感染的敏感度和特异度分别为67.4%、95.2%，脐血IL-6分别为78.3%、95.2%，新生儿血IL-6分别为87.0%、96.4%；而母亲非感染合并症时仅母血IL-6水平升高，其在预测母亲非感染合并症的敏感度和特异度也较高，故新生儿血IL-6水平在预测早产儿宫内感染具有敏感性和特异性高的特点，提示新生儿血IL-6水平对诊断早产儿宫内感染最敏感，且有助于宫内感染与母亲非感染合并症的鉴别。

综上所述，临床上对存在宫内感染高危因素及高度怀疑宫内感染的早产儿，应在出生后尽早进行新生儿血IL-6水平检测，有利于早产儿宫内感染诊治，以降低宫内感染早产儿不良结局的发生，提高此类患儿的生存质量。