OCTA在地塞米松玻璃体内植入剂治疗RVO-ME短期疗效观察中的应用

李 婵，陆慧琴，索 琰

0引言

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusions, RVO)是全球范围内第二大常见的视网膜血管病变，仅次于糖尿病视网膜病变[1]，而在RVO中，最常见的类型是视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)，约占RVO患者总数的80%，其次是视网膜中央静脉阻塞(CRVO)[2]。在RVO相关继发并发症中，黄斑水肿(ME)最为常见，发病率高，严重损害视力，甚至致盲。近年来，玻璃体腔注射药物治疗的出现改变了视网膜代谢及血管病变继发ME的治疗现状，尤其是视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿(RVO-ME)[3]及糖尿病性黄斑水肿[4]。由于视网膜静脉血管突然梗阻导致视力丧失。BRVO和CRVO都经常伴随ME，这会导致视力下降。患有RVO的眼睛中ME的致病机制是多因素且复杂的。它包括静脉压增高、内皮细胞失调、黄斑区血流量减少以及许多炎症细胞因子的参与。RVO患者中ME的发病机制尚未完全了解，但可以确定炎症扮演着重要角色[5-6]。目前针对ME有多种治疗方案，包括激光治疗，近几年发展起来的玻璃体腔注射药物，例如抗血管内皮生长因子(VEGF)[7]和类固醇[8]。玻璃体腔注射地塞米松玻璃体内植入剂(intravitreal dexamethasone implant，IDI)0.7mg(Ozurdex TM)治疗已被用于减轻RVO患者的ME[8]。该药品的长期疗效已经在许多不同的研究中得到证明[9-10]。光相干断层扫描血管成像(OCTA)是一种基于检测血管内红细胞和其他颗粒流动引起的信号波动原理的新的检测工具[11]。为视网膜微血管结构可视化提供了一种新技术。这项技术不需要使用静脉染料，减少了过敏反应和其他副作用的风险[12]，本研究的目的是使用OCTA评估地塞米松玻璃体内植入剂对RVO继发的ME的短期疗效及安全性，并利用OCTA探索视网膜血管网。

1对象和方法

1.1对象选择2018-02/2019-02就诊于西安市第一医院的RVO-ME患者17例17眼进行回顾性分析。其中BRVO 7例、CRVO 10例，平均年龄56.5±16.3岁，男7例，女10例。其中有3例患者既往曾接受过抗VEGF治疗，末次治疗时间均超过6mo。所有患者均为有晶状体眼，治疗前平均黄斑中心凹厚度为577.8±230.1μm，平均最佳矫正视力(LogMAR)为0.72±0.30，平均眼压14.4±2.8mmHg。

入选标准：(1)结合眼底照相、眼底荧光素血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)与光学相干断层扫描检查，明确诊断为RVO-ME(包括BRVO和CRVO)；(2)使用OCT测量中央黄斑视网膜厚度(CMT)>250μm。排除标准：(1)有青光眼病史、高眼压(IOP)或者高危房角的患者；(2)在我院就诊前6mo内接受过地塞米松或抗VEGF制剂治疗的患者；(3)既往眼部行手术治疗的患者。本研究已经我院伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1手术方法所有患者均签署《知情同意书》；术前3d以5g/L左氧氟沙星滴眼液局部滴眼，每天4次；术前以10%聚维酮碘溶液1mL浸泡消毒结膜囊，生理盐水20mL冲洗结膜囊，5g/L盐酸丙美卡因滴眼液行表面麻醉；采用地塞米松植入剂0.70mg(Ozurdex®)自带的22G无菌专用给药器，在距离角膜缘3.5～4.0mm的巩膜处穿刺后注入；按压穿刺口，以妥布霉素地塞米松眼膏包眼。

1.2.2观察指标所有患者治疗前后均需接受视力、眼压、裂隙灯与OCT等检查。在使用IDI后分别于24h，1、2、3、4、6mo等几个时间点检查并记录患者平均眼压、黄斑中心凹厚度(CMT)及平均视力等参数；OCTA观察患者黄斑形态；通过水平及垂直位B-scan人工测定患者CMT；OCTA(CIRRUS HD-OCT 5000)检查时获取3mm×3mm、6mm×6mm、512扫描，并保留最佳图像以进一步进行定量分析。

统计学分析：采用统计学软件SPSS 22.0对数据进分析。计量资料用均数±标准差表示，重复测量数据的比较采用重复测量数据方差分析，CMT从基线期到随访结束的变化采用LSD-t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1不同时间点测得患者BCVA、IOP、CMT变化不同时间点测得患者BCVA、IOP、CMT变化见表1，图1、2。17例患者均为有晶状体眼，在随访期间没有显示白内障进展。IDI治疗前后不同时间黄斑中心凹厚度比较，差异具有统计学意义(F=16.716，P<0.05)。由表1及图1中可以看到，IDI治疗后24h，CMT呈进行性下降，给药后2mo CMT下降明显，治疗后1、2、3、4mo与基线期比较,差异有统计学意义(t1mo=4.878，P1mo<0.05；t2mo=5.531，P2mo<0.01；t3mo=5.607，P3mo<0.01；t4mo=4.495，P4mo<0.01)。IDI治疗前后不同时间最佳矫正视力比较，差异具有统计学意义(F=2.949，P<0.05)。由表1及图2中可以看到，IDI治疗前患者平均视力(LogMAR)为0.72±0.30。治疗24h后，所有患者的视力提高至0.64±0.27。视力呈进行性提高，给药3mo后平均视力为0.53±0.34。治疗4mo后，视力再次降低(图2)。治疗后1、2mo与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)。视力变化与CMT的改变呈正相关。在6mo时视力略有提高趋势，考虑与患者接受再次治疗相关。研究结束时眼内压无显著差异。有患者2例2眼分别在治疗后第2d，2mo出现眼压暂时性升高(最高<30mmHg)，使用一种降眼压滴眼液滴眼后眼压1wk内均恢复至正常。

表1 治疗前及治疗后不同时间点CMT、IOP及BCVA变化

图1 治疗前及治疗后CMT随时间的变化趋势。

图2 治疗前及治疗后BCVA随时间的变化趋势。

2.2 OCTA观察患者眼底CMT及血管密度等形态学变化OCTA观察到这些患有静脉阻塞的患者中，浅层和深层毛细血管网都发生了不同程度的病理改变。在浅层毛细血管网中观察到中心凹周围缺血区域和中心凹拱环形态的破坏，而在对深层毛细血管网的扫描中可见囊腔样结构。在浅层及深层毛细血管网中都可观察到血管的迂曲和扩张，以浅层为主。注射IDI 1d后我们即可观察到囊腔大小和数量的减少，在1mo后获取的OCTA图像中更明显显示血管迂曲和扩张程度的减轻(图3、4)。

图3 1例视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿患者注射IDI，在深度增强(EDI)模式下使用OCTA，随访基线期(T0)CMT 421μm，后续图像显示随访期间黄斑水肿的变化(T1=24h，T2=1mo，T3=2mo，T5=4mo，T6=6mo)。

3讨论

RVO是全球范围内最常见的视网膜血管疾病之一，合并ME是视力损害的主要原因。多因素及多种炎性介质在ME中发挥了关键作用[13]。多项研究分析了黄斑水肿患者的房水，证实ME患者房水中细胞因子及炎性介质增多[14-15]。因此，类固醇激素有助于对抗ME患者炎性介质，改善病情[16]。

本研究旨在评价玻璃体腔内注射IDI后24h，1、2、3、4、6mo时间点黄斑中心凹厚度减少情况，以评价IDI的短期及长期疗效。我们的研究发现，地塞米松植入后24h，黄斑中心凹厚度显著降低，这个试验结果印证了我们的假设，即玻璃体腔内类固醇在注射后就开始起效，可降低黄斑中心凹厚度。新进也有学者研究了视网膜静脉阻塞黄斑水肿患者进行地塞米松植入治疗后对黄斑形态及视功能的影响，发现给药后第1d，黄斑厚度减少。Lo Giudice等[17]的研究观察发现糖尿病性黄斑水肿在注射后3h即开始消退，证实了IDI的早期疗效,我们的试验数据与这些报道基本相似。此外，在我们的研究中发现，IDI的疗效持续时间为4mo左右，6mo后多数患者水肿复发及加重并有71%患者接受再次糖皮质激素或者抗VEGF治疗。治疗后3～6mo，CMT再度升高，考虑药物在眼内浓度降低，药效下降所致，与既往文献中报道的IDI治疗RVO-ME情况基本一致[9-10]，但此阶段CMT依然低于基线期CMT。Haller等[18]的GENEVA Ⅲ期临床研究结果表明，单次注射地塞米松玻璃体内植入剂其药效可维持6mo，这与本研究的结果不一致。

最近OCTA技术的产生与发展为研究视网膜血流的结构和功能特性提供了一种非侵入性的选择。为我们展示了视网膜血管系统的详细视图，并给予机会单独观察每个毛细血管丛，从而使临床医生检测到任何微血管异常。上述特征解释了OCTA作为一种有效的工具在视网膜血管疾病患者随访中逐渐走向关键作用。

由Glacet-Bernard进行的一项研究已经观察了RVO患者视网膜浅层、深层毛细血管以及脉络膜层毛细血管的变化[19]。这项研究回顾性审阅了OCTA图像。就浅层和深层毛细血管丛的性质改善方面，我们的观察结果与上述研究相当。此外，在我们的研究中，通过分析治疗后1d获取的OCTA扫描图评估了IDI对毛细血管丛的作用。注药1d后RVO患者黄斑水肿的程度以及囊腔大小和数量在深层毛细血管均可见减小。尽管患者发病时间较早，但这些变化在IDI给药后随后的随访中更加明显。RVO患者视网膜血管功能的恢复与黄斑水肿的缓解同时发生，主要考虑与视网膜浅层及深层毛细血管网相关。

由于RVO属于视网膜血管疾病，我们认为使用OCTA来探讨地塞米松玻璃体内植入剂对视网膜浅层及深层血管网的影响是很重要的。从这角度而言，OCTA能够为显示地塞米松开始发挥作用的时间提供更多的证据。植入剂在快速重建黄斑区形态方面的疗效可能是阻止视网膜中央静脉阻塞黄斑囊样水肿持续现象的关键。研究中无明显的局部(白内障或眼压增高)或全身副作用，从而证实了IDI的短期安全性。同时，本研究强调了多模式成像技术，如OCT和OCTA在研究视网膜修复中的关键作用。这些工具有助于观察地塞米松玻璃体内植入剂植入之后的早期视网膜结构变化，以及视网膜浅层及深层血管的重塑过程。

图4 OCTA显示注射地塞米松玻璃体内植入剂后对某一视网膜分支静脉阻塞患者视网膜血管的影响

综上所述，本研究证实了RVO患者注射IDI 24h后可显著改善黄斑水肿、提高患者视力，并在随访期间持续存在，尤其是在早期作用明显，未见明显并发症或副作用，安全性高，具有一定的临床应用价值。但由于目前IDI进入我国临床应用的时间较短，我们所获取到的合适病例数较少，条件有限，因此未能开展该药品长期治疗效果与安全性临床研究，进一步研究IDI与OCTA联合应用效果评价，更好地指导临床治疗。