中重度慢性牙周炎患者牙周洁刮治前后血清C反应蛋白水平变化的系统评价和Meta分析

常雅琴 房方方 秦莎莎 董迎春 陈斌

1.南京大学医学院附属口腔医院牙周病科，南京 210008；2.西安市疾病预防控制中心非传染性疾病防治科，西安 710054；3.南京大学医学院附属口腔医院麻醉科，南京 210008

牙周病是患病率高达70%～90%的慢性炎症性疾病，病程可长达数十年，是成年人失牙的主要原因，而且，还与全身健康密切相关[1]。然而，牙周病和全身系统性疾病之间的联系机制尚不明确，其中，牙周致病菌及其产物引起机体的炎症或免疫反应，可能是牙周病和系统性疾病联系的重要机制之一[1-2]。

大量研究[3-5]表明，牙周炎患者较牙周健康人群血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平高。此外，Paraskevas等[6]对无系统性疾病的牙周炎患者和牙周健康人群血清CRP水平进行了Meta分析，结果显示：牙周炎患者血清中CRP较牙周健康患者高（P＜0.000 01）。以上研究提示牙周病和血清CRP水平可能存在联系。

进一步的研究显示，牙周治疗对血清CRP水平有一定影响。Ide等[7]的随机对照试验显示，牙周洁刮治（scaling and root planing，SRP）后3个月血清CRP无明显变化；而D'Aiuto等[8]进行的随机对照试验显示，中重度牙周炎患者SRP后2个月，血清CRP水平低于未治疗组（P＜0.05）。因此，牙周治疗对血清CRP水平的影响尚无定论，需要进一步的分析研究。

由于牙周治疗包含龈上洁治术、龈下刮治术、药物治疗、手术治疗、激光辅助治疗、内窥镜辅助下的牙周治疗等，不同治疗之间的异质性较大，鉴于SRP是所有牙周炎患者必不可少的治疗程序，且其程序相对固定，为了减少异质性，本研究仅纳入治疗手段为SRP的研究。另外，不同程度牙周炎患者之间也存在较大差异，因此，本研究仅纳入中重度牙周炎患者进行分析。综上所述，本研究拟分析中重度慢性牙周炎患者SRP治疗前后血清中CRP水平变化，为牙周炎对于全身健康的影响提供理论依据。

1 材料和方法

1.1 检索策略

分别检索4个外文数据库，PubMed、Web of Science、EMBASE、Cochrane。在PubMed数据库和EMBASE数据库中以自由词与主题词结合的方式进行检索，在Web of Science、Cochrane中以自由词进行检索。检索词包含：“scaling and root planing”、“C reactive protein”、“periodontal therapy”等。

分别检索3个中文数据，中国知网、万方数据库、维普网，分别以“牙周治疗”、“牙周洁刮治”、“C反应蛋白”等关键词检索。

检索策略采用自由词和主题词结合的方式，检索时间为建库至2019年7月8日，检索式语言为英文和中文。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 1）中度以上慢性牙周炎患者，无系统性疾病；2）牙周干预措施为SRP；3）结局指标包含治疗前后血清CRP；4）前瞻性研究，观察周期不短于2个月。

1.2.2 排除标准 1）妊娠及哺乳期患者；2）辅助激光/光动力/全身应用抗菌药物/内窥镜等治疗方法者；3）正畸治疗中患者；4）综述/会议摘要/个案研究等；5）重复发表/同一试验数据发表多篇文章者，选择数据较全面的一篇录入；6）正在进行中的试验且无文章发表；多种途径难以获得全文或者完整数据资料。

1.3 文献筛选

根据上述纳入排除标准进行文献筛选。以上过程均由2名人员独立完成，对存在争议之处2人讨论解决，意见无法统一时征求第三者意见。

1.4 数据提取

由2名研究员分别对纳入的研究进行数据提取，任何有争议之处，经2人讨论决定，意见无法统一时征求第三者意见。提取数据信息包括：作者和出版时间；研究设计；研究开展地区；受试者人数和年龄；干预措施与对照措施；随访时间；测量时间；血清CRP值等。

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1.5 偏倚风险评估

由2名评估者对纳入的研究进行偏倚风险评估，对于临床随机对照试验，采用《Cochrane干预措施系统评价手册》5.1.0版本进行评估，评价内容包括：随机序列产生、分配隐藏、参与者盲法、结果评估者盲法、不完整的结果数据、选择性报告结果、其他偏倚。偏倚度归类：低偏倚风险、中偏倚风险和高偏倚风险。对于前瞻性临床试验，采用非随机对照方法学评价指标（MINORS评价条目）进行评估，具体包括研究人群选择、可比性、暴露及结果评价。有争议之处两者讨论决定，争议无法统一时征求第三者意见。

1.6 统计分析

采用Revman 5.3进行Meta分析并绘制森林图，使用95%可信区间（95% conf i dence interval，95%CI）的均数差（mean difference，MD）。由于Meta分析仅在所纳入的研究的参与者人口统计学，干预措施，控制措施，评估方法和随访期间存在充分相似性时进行，所以根据观察时间进行亚组分析。根据I2检验异质性，并根据I2＜50%选择固定效应模型，I2＞50%选择随机效应模型。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

中文数据库检索到692篇文献，英文数据库中最初检索到文献2 258篇，最终纳入25篇文献，具体见流程图（图1）。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Selection process

2.2 纳入研究的基本情况

共纳入13项临床随机对照试验，共347名研究对象；纳入前瞻性临床研究12项，包含325名研究对象，文献基本特征见表1[7-31]。

2.3 偏倚风险评估

对纳入的随机对照试验进行偏倚风险评估，结果见图2和图3；对非随机对照研究的评分结果见表2。

2.4 数据分析

本研究共纳入25项临床试验，其中16项可获得治疗前后血清CRP均数±标准差，6项[9,18,22-23,26,29]数据不详，3项[7,13,15]提供中位数，根据治疗后观察时间分亚组，进行系统评价与Meta分析。

2.4.1 血清CRP变化 共7项研究[8,10,13,21,23,27,30]报告了SRP治疗后2个月血清CRP情况，其中3项研究[8,13,30]结果显示：SRP后2个月的血清CRP水平降低（P＜0.05），3项研究[10,21,23]结果为差异无统计学意义（P＞0.05），1项研究[27]结果显示血清CRP轻度上升。5项研究[8,10,21,23,27]提供了详细数据，固定效应模型（I²=28%）Meta分析结果显示，SRP后2个月血清CRP较治疗前下降，差异有统计学意义MD=0.02，95%CI（0.01，0.02），P＜0.000 01。因此，认为SRP后2个月血清CRP水平降低（图4）。

表1 纳入文献基本特征Tab 1 Characteristic of included studies

续表 1

共17项研究报告了SRP治疗后3个月的血清CRP情况，其中4项研究[8,12,19,24]结果显示：治疗前后的血清CRP水平变化无统计学意义（P＞0.05），13项研究[9,11,14-16,18,20,22,25-26,28-29,31]结果显示治疗后血清CRP低于治疗前（P＜0.05）。10项研究[11,12,14,16,19,20,24,25,28,31]提供了SRP治疗后3个月血清CRP数据，随机效应模型（I²=92%）分析显示，SRP后3个月的血清CRP较治疗前下降，差异具有统计学意义[MD=1.30，95%CI（0.59，2.01），P=0.000 3]（图5）。组内异质性较大（I²=92%），进行敏感性分析，结果无明显变化，因此，认为SRP术后3个月血清CRP水平降低。

共9项研究报告了SRP治疗后6个月血清CRP情况，6项研究[9,13,18,22,26,31]显示CRP水平较治疗前下降（P＜0.05），3项研究[10,12,17]显示CRP水平较治疗前差异无统计学意义（P＞0.05）。值得注意的是，刚好是后3项研究[10,12,17]及全茂伟等[31]提供了SRP治疗后6个月血清CRP数据，随机效应模型（I²=94%）分析显示，SRP后6个月血清变化无统计学意义[MD=0.54，95%CI（-0.97，2.04），P=0.49]（图6）。敏感性分析结果无明显改变。因此，认为SRP术后6个月血清CRP无明显改变。

图2 偏倚风险评估Fig 2 Risk of bias summary

2.4.2 异质性检验 上述研究统计了治疗前及治疗后2个月、3个月和6个月血清CRP的变化，异质性检验结果显示：2个月I2=28%，其中剔除1项研究[30]后I2降低到0。3个月异质性较大（I²=92%），剔除周于翔[24]、Shetty等[12]、Graziani等[19]3项研究后，I²降低到33%，固定效应模型分析结果显示MD=1.83，95%CI（1.59，2.07），P＜0.000 01，与剔除前结果一致。6个月异质性较大（I²=94%），剔除1项研究[31]后I²降低到0%，固定效应模型分析结果显示MD=-0.06，95%CI（-0.60，0.47），P=0.82，与剔除前结果一致。

图3 偏倚风险图Fig 3 Risk of bias graph

2.4.3 敏感性分析 对纳入指标分别以随机效应模型和固定效应模型进行Meta分析，结果一致；将各指标中权重比例差异较大的分析项依次剔除后再次进行Meta分析，结果均无明显变化，表明研究敏感性较低。

表2 非随机对照试验MINORS评价结果Tab 2 MINORS evaluation results of non-randomized controlled trials

图4 SRP后2个月森林图Fig 4 Forest plot: 2 months after SRP

图5 SRP后3个月森林图Fig 5 Forest plot: 3 months after SRP

图6 SRP后6个月森林图Fig 6 Forest plot: 6 months after SRP

3 讨论

CRP是由肝细胞分泌的一种急性期蛋白，呈环状五聚体结构，半衰期长，血清浓度高度稳定。CRP可与死细胞和某些细菌表面表达的磷酸胆碱结合，激活补体系统，促进巨噬细胞吞噬，清除坏死和凋亡的细胞和细菌，是全身炎症反应一个很灵敏的非特异性指标，对组织损伤、炎症反应的病理生理的研究具有重要意义。

近年来，牙周炎和心血管疾病关系得到了广泛关注，然而，其联系机制尚未明确。本研究结果显示：牙周治疗可以降低血清中CRP的水平。值得注意的是，CRP是心血管疾病的独立危险因素[32]，因此可以推测：CRP可能是牙周炎和心血管疾病相联系的物质基础。另外还有研究[33]发现，较高浓度的血清CRP与抑郁症关系密切，控制慢性炎症后，抑郁症得到改善，基于本研究结果显示的牙周状况和CRP的密切关系，可以推测：牙周炎也可能和抑郁症有一定相关性。因此，本研究不仅提供了目前牙周炎和心血管疾病相联系的可能物质基础，也为牙周炎和其他全身疾病的可能联系提供了参考。

本研究的局限性：1）只检索了中、英文文献，可能存在以其他语种发表的文献未被纳入的可能；2）各纳入研究间的临床异质性不能完全消除，纳入人群牙周炎程度、范围，CRP检测方法以及人群生活习惯等方面存在差异，导致治疗效果可能出现一定的差别；3）纳入研究漏斗图对称关系不明显，可能存在一定的发表偏倚。

对于无系统性疾病的中重度慢性牙周炎患者，SRP能够在短期内降低血清CRP水平。尚需多中心、大样本、前瞻性随机对照临床研究来进一步验证该问题。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。