贝伐单抗联合卡培他滨、奥沙利铂的新辅助化疗对局部晚期结肠癌患者疗效和预后的影响

丁 伟，韩 丽，汤 雷，魏元东，张 艳，李 凡

1.安徽省第二人民医院肿瘤内科，安徽 合肥 230041； 2.解放军总医院京南医疗区门诊部

结肠癌是我国常见消化道恶性肿瘤，随着近年来肿瘤筛查的普及[1]，检出率及发病率逐年升高，危及我国群众生命及生活质量，目前，外科手术治疗是结肠癌的主要治疗方法[2]，但部分结肠癌一经发现即为中晚期，此类患者病情复杂，常需进行辅助化疗。新辅助化疗可延长患者生存期，为中晚期结肠癌患者提供根治性手术机会[3]，临床常用的新辅助化疗方案包括FOLFOX(奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)、FOLFORI(伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)或CapeOx(奥沙利铂+卡培他滨)方案，其中CapeOx方案应用方式便捷，可行性及安全性国内外研究均有报道[4-5]，较常用于晚期结直肠肿瘤的化疗方案，具有良好的抗肿瘤效果。

贝伐单抗是以血管内皮生长因子受体(VEGFR)为靶点的靶向药物[6]，与传统化疗药物联合应用可提高肿瘤患者对治疗的反应率、延长生存期，但国内关于贝伐单抗联合CapeOx方案治疗局部晚期结肠癌的研究仍较少，此治疗方案对局部晚期结肠癌患者的疗效及改善预后的情况仍不明确，为研究贝伐单抗联合卡培他滨+奥沙利铂的新辅助化疗CapeOx方案的疗效，我院进行了一项前瞻性研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料选择2014年1月至2017年1月安徽省第二人民医院收治的局部晚期结肠癌患者为研究对象，诊断标准：经病理诊断符合《2012版NCCN结肠癌指南》[7]中结肠癌的诊断标准，且均为局部晚期。纳入标准：(1)所有患者均经CT、MRI检查确认临床分期；(2)首次确诊未系统治疗；(3)年龄≥18岁；(4)卡诺夫斯基健康状况量表(Karnofsky performance scale, KPS)评分≥70分；(5)血常规、肝肾功、心电图等检查无化疗禁忌；(6)化疗完成后有手术适应证并进行手术切除治疗。排除标准：(1)既往接受过任何化疗方案；(2)对本研究药物存在过敏者；(3)合并严重的心肝肺肾功能障碍，无法耐受化疗者；(4)各种原因导致无法完成化疗或拒绝继续治疗者；(5)治疗过程中死亡者。共纳入124例患者，按照随机数字表法分为贝伐单抗组和CapeOx组，每组62例，两组患者基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(见表1)。本试验设计已由医院伦理学委员会审核，并与患者本人或其家属签署知情同意书。

表1 两组患者基线资料比较

1.2 化疗方案所有患者化疗期间常规应用保肝药物、止吐药物、地塞米松预防过敏、水化治疗。CapeOx组予以CapeOx方案：奥沙利铂(生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司；批号：国药准字H20093487，规格：50 mg/s)130 mg/m2，静滴2 h，第1天给药；卡培他滨(生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司；批号：国药准字H20133365，规格：0.5 g/s)1 000 mg/m2，每3周第1～14天给药。化疗每3周为1疗程，每2个疗程复查1次，评价疗效。贝伐单抗组在CapeOx组基础上给予贝伐单抗(生产厂家：瑞士罗氏制药公司；批号：S20120068，规格：100 mg/s)5 mg/kg，静滴，第1天给药。化疗每3周为1疗程，每2个疗程复查一次，评价疗效。在化疗疗程结束后进行手术切除。

1.3 观察指标与疗效判定比较两组患者临床疗效、KPS评分、总生存率(OS)、无进展生存率(PFS)、药物不良反应的发生情况。

1.3.1 疗效判定：根据《实体瘤疗效评价标准》[8]，完全缓解(CR)定义为所有可见病灶完全消失；部分缓解(PR)定义为基线病灶缩小≥30%，无新发病灶；疾病稳定(SD)定义为可见病灶无变化；疾病进展(PD)定义为基线病灶增大≥20%，存在新发病灶；总缓解率(overall remission，OR)=(CR+PR)/总例数×100%，疾病控制率(disease control rate, DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%，本研究主要比较OR和DCR。

1.3.2 KPS评分：将患者体能情况分为11级，分值：0～100分，100分定义为正常，无病态；90分定义为能进行正常活动，有轻微症状及体征；80分定义为勉强可正常活动，但有一些症状及体征；70分定义为生活可自理，但不能维持正常生活或工作；60分定义为有时需要人辅助，大多数时间可自理；50分定义为常需人照顾；40分定义为生活不能自理，需特别照顾；30分定义为生活严重不能自理；20分定义为病重，需住院积极治疗；10分定义为病危，临近死亡；0分定义为死亡[9]。记录化疗前及随访结束时的KPS评分。

1.3.3 观察指标：记录患者生存时间、死亡病例数及时间评估总生存情况；无进展生存指自患者入组本研究之日起至发生疾病进展等事件。

1.3.4 不良反应：记录两组患者化疗期间出现不良反应情况，主要评估药物毒性反应、胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻、便秘)、骨髓抑制(3系细胞减少)等；根据临床常见的不良反应术语评定标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events ，CTCAE)[10]进行评估属于3级以上不良反应发生情况。

1.4 随访随访方式采用门诊、电话、微信随访等方式结合；在化疗期间每2周门诊复查一次；化疗后择期行手术治疗后每月门诊随访一次，而后每3个月随访一次，预期随访时间为2年。随访截止2019年7月。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较治疗后贝伐单抗组OR为58.06%(36/62)，DCR为77.42%(48/62)，显著高于对照组OR 25.81%(16/62)，DCR 48.39%(30/62)，组间比较，差异有统计学意义(OR：χ2=13.248,P=0.000; DCR:χ2=11.197,P=0.000)(见表2)。

表2 两组患者的临床疗效比较[n (%)]

2.2 两组患者KPS评分比较两组患者治疗前KPS评分差异无统计学意义(P>0.05)，随访结束后两组患者KPS评分较治疗前显著提高(P<0.05)，且贝伐单抗组显著高于CapeOx组(P<0.05)(见表3)。

表3 两组患者治疗前后KPS评分对比

2.3 两组患者无进展生存情况的比较所有患者均完成化疗；随访阶段：CapeOx组有6例失访，贝伐单抗组有8例失访。截止末次随访时间，CapeOx组和贝伐单抗组PFS分别为38.71%(24/62)和58.06%(36/62)，贝伐单抗组疾病进展风险显著低于CapeOx组(χ2=7.469，95%CI：19.473～21.888，P=0.006)(见图1)。

图1 两组患者2年PFS比较; 图2 两组患者2年OS比较

2.4 两组患者总生存情况比较截止末次随访时间，OS分别为61.29%(38/62)和74.19%(46/62)，贝伐单抗组的死亡风险显著低于CapeOx组(χ2=3.910，95%CI：20.798～23.457，P=0.048)(见图2)。

2.5 安全性评价CapeOx组治疗期间共出现20例3级以上不良反应，总发生率为32.26%(20/62)，贝伐单抗组治疗期间共出现18例3级以上不良反应，总发生率为29.03%(18/62)，两组患者发生3级以上不良反应的比例间差异无统计学意义(χ2=0.152，P=0.697)(见表4)。

表4 两组不良反应对比[n (%)]

3 讨论

贝伐单抗作用的靶点为VEGFR，与内源性血管内皮生长因子(VEGF)存在竞争关系，对肿瘤增殖及侵袭发挥抵抗作用[11]。新辅助化疗方案是在恶性肿瘤手术或放疗前，先应用化疗药物给予全身化疗，待手术或放疗后继续完成全程化疗的综合化疗方案，具有降低肿瘤分期、减少肿瘤体积的作用，可以提高手术切除率及治愈率[12]，针对Ⅲ期及Ⅳ期结肠癌患者具有良好的抗肿瘤效果。CapeOx方案中卡培他滨为口服制剂、

该方案简便易行，易被患者接受[13]；贝伐单抗联合CapeOx方案在国外研究中取得了较好的疗效。由于我国医疗资源有限，靶向药物费用昂贵[14]，明确贝伐单抗联合CapeOx方案对局部晚期结肠癌的确切疗效有利于该方案的推广应用。

本研究选取局部晚期结肠癌患者为研究对象进行前瞻性研究，近期疗效结果显示，贝伐单抗联合CapeOx方案可显著提高患者的CR及DCR。国内学者对晚期结直肠肿瘤患者应用贝伐单抗联合CapeOx方案取得了较好的疗效，与本研究结论一致[15]。分析原因为贝伐单抗是针对VEGF的重组人源单克隆IgG抗体药物在此细胞信号传导过程中竞争性结合VEGFR，发挥拮抗作用，抑制VEGF活性[16]，减少肿瘤新生血管的形成，并阻断肿瘤生长过程中所需营养物质,从而抑制肿瘤侵袭和转移；贝伐单抗还具有降低血管通透性及组织间隙渗透压的作用[17]，可提高肿瘤组织周围化疗药物的药物浓度，增强卡培他滨及奥沙利铂的化疗效果。

本研究评估了治疗前后KPS评分，结果显示伐单抗联合新辅助化疗能够显著提高患者KPS评分，对患者健康状况具有明确的改善作用，这是由于贝伐单抗对肿瘤细胞选择性较高[18]，对机体正常组织损伤较少，对正常身体机能影响较小。在对不同治疗方案不良反应情况比较中发现，联合应用贝伐单抗并不增加化疗的不良反应发生率[19]，且多为轻中度，患者对不良反应耐受性尚可，具有一定的安全性。国外学者关于贝伐单抗的毒副反应研究主要为胃肠道反应及骨髓抑制，发生率及严重程度与本文一致[20]，且不会与化疗药物毒性发生叠加，较少引起生命危险。

本研究对入组患者进行了2年的随访研究，追踪局部晚期结肠癌患者进行新辅助化疗及手术后死亡及无进展生存情况，结果显示贝伐单抗联合CapeOx方案的OS及PFS均显著优于单纯应用CapeOx方案的患者，提示贝伐单抗联合新辅助化疗具有提高患者生存率、延缓疾病进展的作用，可降低死亡风险及疾病进展风险。分析其可能的原因是VEGF为调控血管内皮细胞的重要因子，具有促进血管生成、细胞增殖的作用[21]。贝伐单抗通过抑制VEGF减少肿瘤的新生血管形成，可对肿瘤细胞转移途径进行直接阻断，还可使肿瘤血管退化，驱使肿瘤血管正常化改变，多种效力抑制肿瘤生长，延长患者生存期。国外一项针对转移性肿瘤的研究表明，贝伐单抗联合新辅助化疗治疗转移瘤疗效可靠[22]，与本研究的结论一致。本研究病例选择仅为局部晚期结肠癌，较为局限、样本量较小，且时间及资金有限，随访时间较短，仍有一定局限性，有待于进一步研究。

综上所述，贝伐单抗联合卡培他滨+奥沙利铂是局部晚期结肠癌有效的治疗方案，且不增加不良反应发生率，具有一定的安全性，可显著改善患者OS及PFS。