口袋法和传统方法在内镜黏膜下剥离术治疗结直肠肿瘤中临床疗效的Meta分析

王希瞳，张学彦

哈尔滨医科大学第二附属医院消化内科，黑龙江 哈尔滨 150081

自从Hayashi等[1]于2014年首次提出了“口袋创建方法”(简称为口袋法)作为一项内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)的新策略，口袋法逐渐被应用于结直肠等部位的内镜治疗，我们对相关资料进行了检索和汇总分析，目的是为了探讨口袋法在ESD治疗结直肠肿瘤应用中的有效性及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略通过计算机检索 PubMed、The Cochrane Library、 EMbase、中国知网、CBM 和万方数据库，查找所有比较口袋法ESD和传统方法ESD 治疗结直肠肿瘤疗效的病例对照试验，检索时间均为1979年1月至 2020年3月。同时手工检索纳入文献的参考文献。数据不全或信息缺失的通过电话或电子邮件联系通讯作者获取。

使用主题词联合关键词进行检索。中文检索词包括：内镜黏膜下剥离术、结直肠癌/结直肠肿瘤、口袋法、传统方法；中文检索策略使用检索词联合检索：内镜黏膜下剥离术、结直肠癌或结直肠肿瘤、口袋法、传统方法，并通过逻辑连接符号“或与和”连接。英文检索词包括：endoscopic submucosal dissection/ESD、colorectal cancer/colorectal tumor/colorectal carcinoma、pocket-creation method、conventional method；英文检索策略同样使用检索词联合检索：“endoscopic submucosal dissection” or “ESD”、colorectal cancer” or “colorectal tumor” or “colorectal carcinoma”or“pocket-creation method”or“conventional method”，同类检索词使用逻辑符号“or”连接，不同类检索词使用逻辑符号“and”连接。

由 2 名评价员按照纳入及排除标准分别独立筛选文献、提取资料。资料提取内容包括：(1)研究的基本信息：包含论文标题、作者、杂志名称及发表时间(年、卷、期)等；(2)研究设计类型；(3)研究的一般情况：包括研究所在地、样本例数、患者年龄、性别比例和肿瘤的直径大小等；(4)结局指标：包括手术时间、解剖速度、术中穿孔率、出血率、整块切除率、治愈性切除率。缺乏数据资料的尝试通过邮件与通讯作者联系来补充。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 研究类型：国内外公开发表的关于口袋法和传统方法ESD治疗结直肠肿瘤的临床随机对照试验和非随机对照试验，文种限于中英文。

1.2.2 研究对象：纳入结直肠肿瘤患者，其年龄、性别、种族、国籍、病程不限。

1.2.3 干预措施：口袋法ESD治疗作为试验组，传统方法ESD治疗作为对照组。

1.2.4 观察指标：主要结果是整块切除率。次要结果包括：(1)治愈性切除率(整块切除阴性边缘)；(2)穿孔率；(3)手术时间(min)；(4)解剖速度(mm2/min)；(5)出血率。

1.2.5 排除标准：(1)研究类型无法确认，无可用数据的文献。(2)无法获取全文、综述、会议报道、病例报道等。(3)对照组或治疗组病例数少于20例。

1.3 统计学方法选用Cochrane提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。连续型变量若度量衡单位相同，采用均数差(mean difference,MD)和95%CI为其效应分析统计量；连续性变量若度量衡单位不同，采用标准化均数差(standard mean difference,SMD)和95%CI为其效应分析统计量；二分类变量以风险比(risk ratio,RR)和95%CI为其效应分析统计量；采用χ2检验结合I2进行异质性检验。若P≥0.1且I2<50%，说明各研究之间无明显异质性，可采用固定效应模型分析。反之，若P<0.1且I2≥50%，说明各研究之间异质性较大。首先分析异质性的主要来源，若研究结果无临床异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果最初检索相关文献525篇，通过阅读标题、摘要、全文，剔除重复、不符合纳入标准、数据不全、结局指标不相符的文献，最终将5篇病例对照试验纳入本文。其中，口袋法组470例，传统方法组509例，共979例。文献筛选流程和结果见图1。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

图1 文献筛选的流程图

2.2 各结局指标发表偏倚纳入研究的各个结局指标均采用RevMan 5.3软件制作的漏斗图检测，若各个研究基本对称，则表明该结局指标不存在发表偏倚。结果显示，若各个研究不对称，则表明该结局指标可能存在一定的发表偏倚。结果显示，手术时间、解剖速度存在偏倚，其他结局指标无偏倚，研究发表偏倚的漏斗图如图2所示。

注：A：整块切除率；B：治愈性切除率；C：穿孔率；D：出血率；E：手术时间；F：解剖速度。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 整块切除率：共纳入5项研究(n=979)，经过异质性检验，I2=67%，P=0.02，提示研究所选文献之间异质性差异有统计学意义，进行敏感性分析，发现Yoshida 等[6]对异质性影响较大，去掉该项研究后进行异质性检测显示余下4项研究不存在异质性(I2=27%，P=0.25)。纳入余下4项研究(n=859)。固定效应模型显示，在整块切除率方面，口袋法组和传统方法组差异有统计学意义(RR=1.06，95%CI：1.03～1.09，Z=4.51，P<0.00001)(见图3)，提示口袋法组的整块切除率高于传统方法组。

图3 两组整块切除率比较的森林图

2.3.2 治愈性切除率：共纳入5项研究(n=979)，经过异质性检验，I2=66%，P=0.02，提示研究所选文献之间异质性差异有统计学意义，进行敏感性分析，发现Yoshida 等[6]对异质性影响较大，去掉该项研究后进行异质性检测显示余下4项研究不存在异质性(I2=5%，P=0.37)。纳入余下4项研究(n=859)。固定效应模型显示，在治愈性切除率方面，口袋法组和传统方法组差异有统计学意义(RR=1.08，95%CI：1.03～1.13，Z=3.14，P=0.002)(见图4)，提示口袋法组的治愈性切除率高于传统方法组。

图4 两组组织治愈性切除率比较的森林图

2.3.3 穿孔率：共纳入5个研究(n=979)。固定效应模型显示，在穿孔率方面，口袋法组和传统方法组差异有统计学意义(RR=0.32，95%CI：0.14～0.76，Z=2.59，P=0.010)(见图5)，提示口袋法组的穿孔率低于传统方法组。

图5 两组穿孔率比较的森林图

2.3.4 出血率：共纳入5个研究(n=979)。固定效应模型显示，在出血率方面，口袋法组和传统方法组差异无统计学意义(RR=1.24，95%CI：0.58～2.69，Z=0.56，P=0.58)(见图6)。

图6 两组出血率比较的森林图

2.3.5 手术时间：共纳入4个研究(n=853)。随机效应模型显示，在手术时间方面，口袋法组和传统方法组差异无统计学意义(MD=-13.89，95%CI：-30.63～2.86，Z=1.63，P=0.10)(见图7)。

图7 两组手术时间比较的森林图

2.3.6 解剖速度：共纳入4个研究(n=859)。随机效应模型显示，在解剖速度方面，口袋法组和传统方法组差异有统计学意义(MD=3.07，95%CI：0.79～5.35，Z=2.64，P=0.008)(见图8)。提示口袋法组的解剖速度高于传统方法组。

图8 两组解剖速度比较的森林图

3 讨论

近年来，ESD已被认为是治疗消化道浅表肿瘤的标准方法，随着ESD技术的不断革新与发展，其已广泛应用于治疗消化道肿瘤中的病变[7]。但由于种种原因，如肿瘤大小>50 mm、严重纤维化、可操作性差、缺乏经验等作为结直肠ESD不完全切除和穿孔的危险因素，这些因素可能导致常规ESD手术并发症和手术时间增加[8-11]。2014年，Hayashi等受隧道法ESD的启发首次提出了“口袋创建方法”(简称为口袋法)以克服上述困难[1]，他们报道的案例研究中，一个伴严重纤维化的巨大肿瘤病变和结直肠侧向发育的肿瘤可以安全有效地切除[4，12-13]。此后，Hayashi等又陆续于十二指肠、胃、空肠等部位开展了口袋法ESD[14-16]，至今为止，口袋法技术开展已有5 年时间，其中以结直肠部位开展的例数最多，本研究检索并汇总相关文献资料，已有470例病例报道。

口袋法常使用带有附送水系统的内镜，内镜头端需安装一个独特的小口径锥形透明帽。口袋法流程以结直肠部位为例：最初，在黏膜下注射后使用水刀在病灶的肛侧制作一个很小的切口，然后进行黏膜下剥离(向口侧)，直到在口袋中形成一个腔，接下来解剖口袋两侧的黏膜下层。最后，整块切除病灶[3]。

口袋法的关键点是最初阶段切开一个很小的切口，在黏膜下层中使用小口径锥形透明帽制作口袋，优点在于防止黏膜下注射液的分散及泄露，从而充分保持了黏膜下层的厚度，有助于保持标本完整性及减少热损伤；另一方面小口径锥形透明帽具有锥形形状，从而提供口袋中黏膜下组织的机械拉伸，这有利于电刀尖端使用最小热能进行切除，并且小口径锥形透明帽提供的内镜视野有助于识别肌层，从而在肌层上方可以快速确定安全合适的解剖路线，有助于提高手术安全性及解剖速度。当口袋制作完毕后将内镜插入，口袋在各种情况下均可以固定住内镜，使内镜前端保持在黏膜下组织间的稳定位置，并使心肺运动与内镜同步，提高内镜在黏膜下解剖的可操作性[4，6-7,13]。本研究显示口袋法ESD与传统方法ESD在治疗结直肠肿瘤中相比，在整块切除率、治愈性切除率、解剖速度和安全性方面前者具有明显优势，与近年发表的相关研究结论一致[2,4,6]。

口袋法作为一种新的ESD策略，是一项较为安全有效的治疗手段，但在研究实践中也发现了其局限性：(1)在ESD期间发生出血时，口袋内会形成血池，止血期间保持视野有一定困难[2]，这要求术者尽量事先辨认口袋内黏膜下解剖层中存在的血管，对大血管进行充分的预凝固。另有研究提出，使用具有适当黏度的凝胶来进行黏膜下注射可改善术中止血困难的情况[17]，Miura等通过连续注射凝胶成功完成了1例口袋法术中快速出血病例的止血工作[18]。(2)对于很小的病灶，黏膜下层的解剖区域被不必要地扩大,因为相邻黏膜的切开是最后一步，术者应注意不要过度扩大口袋内黏膜下层的解剖区域。未来可能需要开发一种用于黏膜下解剖边界标记的手段来控制解剖区域的精确范围，避免解剖过多正常的组织。(3)术中小口径锥形透明帽内产生的雾可能导致内镜视野模糊[6]。一种新颖的内镜镜头清洁剂Cleash被用来解决这个困难，它主要由2种无害的非离子表面活性剂组成，并且有研究已报道其在预防结直肠ESD术中镜片模糊的功效[19]。(4)尽管口袋法是有用的，但对位于近端结肠的肿瘤切除仍然很困难。有研究曾报道了球囊辅助ESD切除近端结肠病变的有效性[20]。Yamashina等建议采用口袋法和球囊辅助方法的组合来克服与近端结肠肿瘤ESD相关的困难[4，20]。

本研究的局限性：① 纳入研究数量较少；② 纳入研究的结局指标不同，部分指标数据较少，因手术治疗特殊性，无法使用盲法，可能存有偏倚；③ 术者临床经验、患者配合度、是否合并其他复杂情况等均会影响结局指标，从而影响结论。

总之，口袋法是ESD的一种新策略，这项技术易于初学医师群体掌握且操作方便，安全有效，其治疗效果较少受到内镜医师经验的影响。目前口袋法技术在下消化道中应用更为广泛，并发症发生率较低。今后仍需要开展更多大样本、双盲、随机对照及多中心的临床研究，从而明确口袋法ESD与传统方法ESD相比的优越性，以便临床医师在临床工作中更好地判断口袋法的优势及其推广应用的价值。