出血热“超级大国”往事

宋春丹

20世纪80年代初，随着联产承包责任制的推行，中国农村粮食连年丰收。到1984年，中国已划时代地出现“卖粮难”的问题。

与此同时，全国流行性出血热发病率急剧升高。

流行性出血热（epidemic hemorrhagic fever，EHF），又叫肾综合征出血热，是由汉坦病毒引起的急性传染病。

中国成为流行性出血热的超级大国，集中了全世界85%的病例。80年代疫情上升的主要原因，是农民在家里储粮，以致老鼠泛滥，家鼠型EHF因此蔓延。

1983年，卫生部成立了EHF专题委员会，时任中国医学科学院流行病学微生物学研究所副研究员汪诚信是30多位委员之一。他告诉记者，那时邓小平办公室经常收到群众来信，反映粮食有了，但老鼠太多，请求国家支持灭鼠工作。有时，一天就收到二十多封来信。

中央加强了EHF的防治工作力度。这年12月，中国医学科学院病毒学研究所、流行病学微生物学研究所等被划分出来，单独成立了中国预防医学中心。1986年，中心更名为中国预防医学科学院，即中国疾控中心的前身。

千面病毒

中国的流行性出血热始于1955年秋冬，在内蒙古大兴安岭林区与陕西秦岭北坡山区首次暴发。卫生部派专家去做流行病調查，根据此前日本发表的论文，推测是流行性出血热。

1915年第一次世界大战时，在法国的英军部队中首次暴发这种疾病，称为“肾水肿”。20世纪30年代，该疾病攻击了入侵中国东北的日本军队，根据发病地区被称为“孙吴热”“二道岗热”，1942年被命名为“流行性出血热”。二战期间，在斯堪的纳维亚半岛服役的德国士兵也难逃厄运，患了“传染性肾衰竭”。朝鲜战争时，约3000名联合国军士兵染病，美国军人患病的也不少，死亡400人。这种疾病每出现一次就换个名称，这次叫“高丽出血热”。那些战壕中，无一例外都有大量的老鼠。

新中国出现流行性出血热后，全国各个科研单位竞相开始病毒分离工作，但一直无果。

1956年的一天，上海华山医院传染病科收治了一位高烧不退的患者。他全身出血，肾脏衰竭，很快不治而亡。住院部医师王嘉瑞和科主任、主治医师都判断患者死于重症败血症。

这是一位没有家属的上海郊县农民，死后无人认领。尸体解剖后的病理结果显示，与败血症临床特征相似的流行性出血热才是其致死病因。

这是王嘉瑞第一次见到流行性出血热病例，也是上海市发现的第一例流行性出血热病例。华山医院将情况汇报给上海市卫生局后，被指定为上海市唯一出血热定点医院。华山医院传染科开始收治越来越多的流行性出血热患者。

1959年，疫情在安徽淮河水利工地上暴发。安徽省六安市霍邱县疫情严峻，这里卫生条件差，有大量从事水利工程的民工。专门为这些民工开办的医院里挤满了几百例出血热患者。应安徽省请求，上海市组织了一支医疗队前往支援，王嘉瑞是其中唯一的临床医生。

几乎每天傍晚，医院都会新增五六位患者，大多已休克。为了抢救及时，王嘉瑞建议医院将病房墙壁打通，即便如此，经常通宵达旦忙碌也抢救不过来。在治疗中，王嘉瑞参考了美国相关文献中的激素治疗法。

有些病人出血严重，吐血或流鼻血不止，有时能接满一大碗血。当时只能用针灸止血，如果无效就要开刀动手术，医院不得不联系卖血名单上的农民提供血浆。

白天，王嘉瑞带领五六位医生组织抢救，晚上和其中一位医生值班留守。为避免突发状况，他把办公桌搬到病房里，全天候严密观察病人。由于抢救及时，死亡率降至3%以下。

50年代，全国发生病例3000多例，每年确诊几百例。王嘉瑞每年都要去安徽、江西、浙江等地的基层医院支援抢救，并开展科研工作，摸索治疗方案。

捕鼠记

1964年，助理研究员汪诚信随中国医学科学院流行病学微生物学研究所医学昆虫动物室主任张宗葆奔赴安徽，做流行性出血热宿主及媒介调查。

当时，南京部队进驻安徽西部湖泊地区，兴建农场，围湖造田。这里地处淮河下游南岸，地势低洼。部队住工棚，一部分人员睡地铺，铺用在当地购买的稻草，室内和工地有大量老鼠。40多个连队中，先后有82人感染了流行性出血热。

进入60年代，流行性出血热的年度确诊病例上升至数以千计。安徽省一直是疫情重灾区，对这次病例的集中出现高度重视，专门邀请医科院流研所前往调查。

医科院流研所前身为卫生部流行病学研究所，成立于1952年，主要任务是做反细菌战工作和烈性传染病防控。研究所位于北京小汤山，不挂牌，双重门禁，前不着村后不着店，成立近三十年还不为当地老百姓所知（只知道这里是北京昌平“流字5号”）。1956年，该所更名为北京流行病学研究所。按照苏联模式，地方和部队都设有流行病学研究所，为了相区别，北京流行病学研究所于1957年再次更名为中国医学科学院流行病学微生物学研究所。

汪诚信告诉记者，当时对于流行性出血热的宿主和传播机制观点不一，因为尚未成功分离病毒，所以都缺乏实验证据。根据经验，基本确信与老鼠有关，是哪种老鼠也很难判断，初步怀疑是学名叫黑线姬鼠的田鼠。通过灭鼠试验发现，消灭黑线姬鼠能够降低发病率。

黑线姬鼠习惯在晚上活动，在安徽的近两个月时间里，汪诚信定期带两三个人，晚饭前出去放捕鼠夹，早上收捕鼠夹。每人分工管100个捕鼠夹，在田埂或沟渠边每间隔5米放置一个。

为控制流行性出血热，灭鼠必须符合剩余密度低、处理面积大、维持时间长这三点要求。灭鼠工作做完后要布设鼠夹检查，平均100个夹子打到的老鼠不超过一只才达到要求。

当时国内大部分地区都满足不了这些要求，灭鼠技术多年也没有重大突破，最多只能灭掉百分之三十至五十的老鼠，不足以控制病情。

七十年代，流行性出血热发病率继续升高，年度确诊病例上万。

中国Ⅰ型和中国Ⅱ型

1976年6月，杭长寿被从乙脑病毒室调至流研所出血热室，做宋干副教授的副手。一天，出血热室收到研究所情报人员郭教授送来的一张小卡片（内部消息），说是韩国和美国合作成功分离到了流行性出血热病毒。

当时国家鼓励“开门办科研”，号召到基层去，到农村去。宋干和杭长寿去了陕西周至县终南公社卫生院，每天捕鼠和采集病人血样。由于缺少防护，两人先后感染重型出血热，差点送了命，一个月后用激素成功退烧。

1978年，他们此前获知的内部消息被正式发表：韩国科学家李镐汪、李平佑和美国CDC特殊病原室主任合作，从韩国疫区捕获的黑线姬鼠肺组织中分离出病毒，并根据分离地点（汉坦河）将其命名为汉坦病毒。

1981年后，流行性出血热被卫生部列为全国重点科研项目，得到各方面支持。

这年初夏，河南和山西沿黄河地区暴发了疑似流行性出血热。杭长寿等赶赴疫区调查，在排除了十余种病毒性出血热的可能后，推测可能是由褐家鼠引起的一种轻型出血热。

江苏等地则暴发了由黑线姬鼠引发的疫情。12月，杭长寿从江苏丹阳捕获的黑线姬鼠第9号阳性肺标本中分离到了A9株病毒，被世界卫生组织参考中心收录，公认为中国Ⅰ型病毒代表株（又称姬鼠型病毒）。這是中国首次成功分离到流行性出血热病毒。

1982年，杭长寿又从河南提供的第22号鼠肺标本中成功分离了R22株病毒，被世界卫生组织参考中心收录，公认为中国Ⅱ型病毒代表株。

而且杭长寿还与同事首次证明，A9和R22两种病毒是不同血清型的出血热病毒，分别为野鼠型和家鼠型。黄河地区的疫情为家鼠型流行性出血热的首次暴发。

日后的流行病学调查结果证实，很多疫区的确存在家鼠型和野鼠型两种不同类型的流行性出血热。1981年前，发病高峰一般在11月至12月，为野鼠型出血热。1981年后，一些疫区的发病高峰在3月至5月，为野鼠型和家鼠型混合型。黑线姬鼠是农业区野外感染的重要传染源，大林姬鼠为东北林区的重要传染源，褐家鼠为城市和农村居民区感染的重要传染源。

此后，日本、美国和韩国也意识到家鼠型流行性出血热的存在，此前这些国家都没有家鼠型病例报告。家鼠型出血热病毒被命名为汉城病毒。

分水岭

80年代改革开放后，全国家鼠和野鼠密度持续上升，全国流行性出血热发病率急剧升高，很多地方暴发了家鼠型出血热，疫情从农村蔓延到城市。

1983年，卫生部在安徽省合肥市主持召开了EHF专题委员会成立会议暨全国EHF防治工作座谈会，确定建立42个全国EHF监测点。除青海和台湾外，其他地区均有疫情记载。

1986年，流行性出血热年度确诊病例11.5万例，达到最高峰。流行性出血热成为中国除病毒性肝炎外危害最大的病毒性疾病。

6月上旬，国务院在中南海召开全国灭鼠和流行性出血热防治工作会，部署在全国城乡开展全民性灭鼠活动。这次会议规格空前，国务院副总理万里、中央爱卫会主任廖汉生等到会。

不久，国务院办公厅又先后两次召集有关部委开协调会，确定由中央爱卫会负责指导全国灭鼠工作;卫生部门负责疫区灭鼠工作的技术指导、患者的医疗救护等;农牧渔业、城建、商业部门做本系统的灭鼠工作;化工部门负责研制生产高效优质、低毒价廉的灭鼠药物;轻工部门负责研制新型轻便、实用价廉的捕鼠器械;国家科委组织疫苗及防治新技术的科研攻关。

灭鼠经费不足的问题也较好解决了。据不完全统计，1986年和1987年共筹集灭鼠经费1.72亿元，其中各级财政拨款4212.93万元，企事业单位和群众自筹1301亿元。

汪诚信说：“老大难，老大一到就不难。这次会议是分水岭，有了尚方宝剑，各地各部门全力组织工作，EHF的确诊病例和死亡病例逐年下降。”

会后，群众性灭鼠高潮很快被掀起。尤其山东的积极性很高，十分重视除四害工作，全国第一个国家级卫生城市就是山东威海。

经过灭鼠，1986年下半年的病例数比1985年同期下降12.36%。1987年，全国发病人数比1986年同期再下降46.6%。病死率也明显下降，50年代至70年代全国平均病死率波动在8.20%—10.50%之间，80年代以后降低到3.29%。

国际交流

1984年，杭长寿作为访问学者去美国CDC特殊病原室进修，课题是汉坦病毒分子生物学。他告诉记者，当时CDC非常欢迎中国同行去进修，因为等于有了免费劳力。

特殊病原室主任约瑟夫·麦克科密克和后来成为他夫人的苏珊·费希尔-霍克是世界顶级病毒学家，也是《第四级病毒》的作者。这对“病毒猎手”工作很忙，经常去非洲、欧洲出差，很少留在CDC。1985年感恩节，麦克科密克邀请杭长寿和同在CDC访学的流研所出血热室的孔令雄去家里吃饭，看橄榄球。杭长寿看不懂，麦克科密克就热心给他讲解。

1985年，在美国的杭长寿接待过前来访问的中国预防医学科学院副院长曾毅和病毒所所长侯云德。1986年，卫生部部长崔月犁访问美国CDC，在参观特殊病原室时，杭长寿是“向导”。

在特殊病原室，工作所需要的设备、试剂、材料，申请后马上就可以订购，几天后就可以收到。价值千元的聚合酶可以直接取用，当时在中国国内，使用聚合酶要从美国或德国进口，至少几周才能收到。一直到“863计划”实施，国内科研经费才有所改善，SARS后情况进一步好转。

杭长寿在准P3实验室培养了很多病毒，并且做出了符合分子生物学高要求的纯化病毒。由于缺乏条件和设备，这项工作当时在国内无法开展。

杭长寿还做出了血热病毒三个片段L、M和S及一个核蛋白和两个糖蛋白G1、G2的图谱，以及纯化病毒的电镜照片。这些成果都被病毒学家、中国工程院院士洪涛采用到出血热病毒电镜图谱中。

1986年7月，杭长寿因身体原因不得不终止进展顺利、成果颇丰的工作，提前结束访学回国，这让他感到非常可惜：“这个研究成果本来可以是世界前列的。”

他回国后不久，苏珊·费希尔-霍克第一次来到中国考察流行性出血热。

春秋两季稻熟后是出血热高峰期。为了证实稻收和发病之间的关联，以及找出春秋兩季发病差异的解释，苏珊与上海第一医科大学流行病学专家徐志一取得联系，来到中国考察。此前，徐志一与美国CDC有多年的交流合作。

在徐志一的安排下，苏珊考察的第一站，选在了王嘉瑞从1977年起每年都要去支援救治的浙江省天台县。

1986年初冬，苏珊随上海第一医科大学教授徐肇玥和王嘉瑞等从上海出发。为了让苏珊看看蒋介石的家乡奉化溪口，特地安排坐船南下，经过宁波再去天台。

王嘉瑞记得，那时天台县几乎没出现过外国人，所以他们一到医院大门口，大家都围过来盯着苏珊看。

进入医院，他们戴好帽套、口罩，穿上罩衣，首先参观了传染病病房。两层楼收治的都是出血热患者，按出血热的五个阶段分设五期病房。初期病房的病人都有这阶段的典型症状：发热、双颊潮红、双眼窝四周肿胀，口腔和腋窝都可以看到瘀斑，那是血管受到损害的结果;二期病人全都处于休克状态;三期病人丧失了肾功能，进入少尿期;四期病人进入多尿期，但肾功能尚不全;五期病人的情况开始稳定转好。

看完病房，苏珊被送到距医院十分钟车程的宾馆。由于少有外宾，宾馆平时一直关闭，苏珊入住后，整个宾馆几乎只为她一人服务。

此后两个星期，王嘉瑞每天吃完早饭，就准时八点钟坐医院的车去接苏珊。天台县医院没有空调，冬天湿冷，苏珊有时会穿上皮大衣在实验室做实验，有时会换上白大褂和王嘉瑞一起查房。她做实验的血清标本都由王嘉瑞提供，王嘉瑞觉得她很专业，工作效率很高，记笔记的速度也很快。

这期间，危重病人经过抢救都转危为安，没有出现患者死亡。苏珊对这一点表示钦佩。

两周后，苏珊离开天台。王嘉瑞则留下继续为期三个月的治疗工作。

在徐志一的陪同下，苏珊又去了江苏省江都县。该县所辖村子里很多人得了出血热，村子里到处铺着刚收割待晾干的稻谷，连屋里都是从地面高高摞起的稻谷，凑近看能看到浅浅的老鼠脚印。

在两所宅院和几间破屋前，房主人用平淡无奇的口吻告诉苏珊，“除了自己，家中其他人都患上出血热住院了。”房子周围到处都是老鼠洞，主人下过药，反倒毒死了猪和猫。

回到当地防疫站，大家开始讨论怎样才能抓到活的老鼠，用来育种和采集病毒。众人大声争论着，在苏珊听来就像在吵架。其实通过实地调研，苏珊总算弄明白，当地用于捕鼠的铁丝笼体积颇大，如果每隔5米放置一个，需要很多笼子，就得一车一车地运，费用很大，当地人觉得不切实际，所以捕鼠成效甚微。苏珊将情况报告给美国CDC后，很快，一种体积很小的灭杀性鼠夹被运往当地，“数量之多怎么用也用不完”。

第二年春天，山间地头的捕鼠器捕获了大量老鼠，田鼠多于家鼠，实验证明只有田鼠尿内含有病毒。秋季又放了一次捕鼠器，实验结果证实家鼠是致病主因。春秋两季发病情况不同的原因终于明确。

“打一针不得病”

1981年病毒成功被分离后，疫苗的研制被提上日程。

由中国药品生物制品检定所牵头，中国预防医学科学院病毒学研究所、浙江省卫生防疫站、卫生部长春生物制品研究所、卫生部兰州生物制品研究所、卫生部上海生物制品研究所五个单位参加，共同承担了“八五”攻关课题——流行性出血热疫苗的研制。

在庐山的一次疗养时，浙江省卫生防疫站研究员朱智勇向卫生部长陈敏章汇报了防疫站的疫苗研发情况。陈敏章批复了他的报告，拨了一笔经费，因此浙江省卫生防疫站也成为这个攻关课题的参加单位。

1988年，浙江省卫生防疫站与上海生物制品研究所合作的沙鼠肾细胞Ⅰ型（野鼠）灭活疫苗研制成功。1989年，病毒所和长春生物制品研究所合作研制的地鼠肾细胞Ⅱ型（家鼠）灭活疫苗研制成功。除这两种动物原代细胞疫苗外，卫生部兰州生物制品研究所还研制出了乳鼠脑纯化Ⅰ型灭活疫苗。

这三种单价疫苗的临床观察，都被列入国家“八五”和“九五”攻关课题，由中国预防医学科学院流研所负责，组织全国卫生防疫站、大学和科研机构进行三期统一观察。由于疫苗是首次投入使用，人体观察非常严格，一期临床观察首先10人试验，再扩大到100人、1000人，进而开始1500人的二期临床观察，这一过程长达5年。

观察期过后，证实这三种疫苗在连续8针免疫注射后安全性和防病效果都很好，不会引起严重全身反应。因此，三种疫苗都取得了新生物制品证书和试生产文号，开始批量生产。

朱智勇研制的沙鼠肾细胞Ⅰ型灭活疫苗最早投入使用。他告诉记者，疫苗供不应求，总能接到卫生部打来催促生产的电话。根据3万人的接种观测，这种疫苗对人群的保护率达到98%。

单价灭活疫苗存在一定局限性，只能刺激机体产生抗Ⅰ型或Ⅱ型出血热病毒的免疫力，是应急过渡性疫苗。针次少、抗两种病毒的双价出血热疫苗也很快进入研发阶段。

1996年后，杭长寿成为“九五”国家医学科技攻关“流行性出血热传代细胞多价纯化疫苗研究”专题三单位合作牵头人。

当时，国内的三种灭活疫苗采用的是原代细胞或脑组织作为基质的传统工艺，细胞杂质成分多，操作麻烦，抗体反应水平及阳转率相对较低，易引起接种副反应。杭长寿利用从美国细胞公司进口的传代细胞（Vero），研制出了副反应更少的传代细胞双价纯化灭活疫苗，2001年后进入临床观察，并最终获得批准，实现了老百姓“打一针不得病”的期盼。

进入90年代后，随着流动人口的增加，以及旧城改造搬迁，鼠密度有所增加，流行性出血热出现向城市发展的趋势。90年代初期，全国流行性出血热的总体发病率与80年代后期相对持平，发病人数保持在4至6万人之间。90年代中期，部分疫区出现了发病率的增长。

从90年代后期开始，由于疫苗技术的成熟，发病率呈下降趋势。到2010年，全国发病人数9526例，死亡118人。2019年1至8月，发病人数为6313例，死亡21人。

汪诚信认为，流行性出血热的防控发展到现在的水平，感染风险已降至相当低，再要进步就比较困难，只需要对重点地区的人群进行疫苗接种即可。

2018年，王嘉瑞给当年一起共事的天台县医院老院长通了电话，老院长告诉他，听说医院已经很久没有收到出血热患者了。

（选自《中国新闻周刊》2020年第12期）