生物样本库标准化与CBDTM开创者

高妍 乔占卫

郜恒骏，同济大学医学院教授、主任医师、博士生导师、消化疾病研究所所长。医学博士，师从著名胃肠病学家上海交通大学医学院萧树东教授。现任生物芯片上海国家工程研究中心主任、上海分子医学工程技术研究中心主任、中国幽门螺杆菌分子医学中心主任，全国生物样本标准化技术委员会主任委员，中国医药生物技术协会副会长、生物样本库分会主任委员，中国抗癌协会肿瘤样本整合研究分会主任委员，中国生物样本库联盟理事长。2018谈家桢生命科学奖、中国生物样本库杰出贡献奖获得者。

“患者至上”是医护人员的服务意识和宗旨。当一家研究机构打出“以患者为中心”的口号，并在创立19年来持续发力“以患者为中心”的新型临床医学学科建设新模式时，他们的初心是什么？砥砺前行要推动的又是什么？

这家研究机构，就是生物芯片上海国家工程研究中心（以下简称“国家中心”）。其创立19年来，一切工作始终“以患者为中心（C）”，患者需要什么，他们就做什么，信奉并坚持聚焦生物样本库（生物银行B）、学科建设（D）、转化研究（T）与个性化精准诊疗（M），即CBDTM发展宗旨与模式。

CBDTM发展宗旨与模式，是中心主任郜恒骏教授倡导，带领国家中心19年来坚定执行的发展宗旨与理念，已在各大医院积极倡导、推进并合作实施。目前已构建了国家标准的临床生物样本资源中心、分子医学研究与大数据中心、转化研究中心与精准医学中心，搭建了从“样品”到“产品”应用的快速转化的完整平台与通道。

创新创业，为梦想而疯狂

2001年7月1日下午，刚刚结束上海交通大学医学院博士毕业典礼的郜恒骏来到了张江：一片农田蛙声的科创“热土”。这一天，他放弃了临床消化科医生、科主任、学科带头人的正常成长路径，在一间15平的小屋里开始了创新、创业之路，从市内到达张江终点站的地铁成了他经常能享受到的“专列“。

原因很简单，他内心的梦想“从诊治一个个病人走向诊治一批批病人，从消化病规范化诊治，走向预测、预防、早筛早诊与个性化诊疗”。当梦想和初心得以启航，郜恒骏因此而“疯狂”了。

郜恒骏清楚记得当时的情景：8人筹备小组，在15平的小屋里，用一个月时间，一字字完成了“国家中心”项建书，熬夜到凌晨两三点是常态，方便面或稀饭加榨菜是标配。

2003年3月，“国家中心”由国家发展改革委员会批准成立，总投资2.9亿人民币，致力于打造我国组学、高通量生物芯片与分子医学领域的“国家队“。从那时候起，一切“以患者为中心”的CBDTM发展宗旨与模式及8P临床转化医学开始在业内崭露头角。

郜恒骏详细诠释，CBDTM发展宗旨与模式就是围绕“以患者为中心（Center，C）”这一唯一目标，建立标准化、高质量重大疾病与人群队列生物样本库（Biobank，B），在此基础上，进行高水准学科建设（Discipline Construction，D），即组学等研究产生高质量分子医学大数据，利用生物信息学结合临床真实世界数据挖掘并分析大数据，筛选分子诊断标志物与药物靶点，并开展大样本验证，进一步推进临床转化研究（Translation Research，T），最终实现个性化精准医学（precision Medicine，M），即预测预防、早筛早诊与个性化诊疗（图1）。

在这一模式下，以临床患者（Patient，P）的需求为出发点开展各项工作。评判其是否成功的标准，不仅包括传统的“三大指标”——争取各级政府项目（Project，P），收集患者样本，建立標准化生物样本库;开展临床研究，撰写论文（Paper，P）在国际顶尖临床杂志上发表，形成疑难病工匠级的技术技能与重要的临床指南或共识，获得高级别科技成果奖（Prize，P）;更强调后续的转化与应用——产出具有自主知识产权的专利（Patent，P）与有重大临床应用价值的产品（Product，P），获得国家NMPA批准上市，切实解决患者（Patient，P）问题，并产生经济效益（Profit，P）。

这8个P被郜恒骏总结为“8P临床转化医学”（图2），其秉持“五床”思维，即患者思维：发现临床问题、收集临床样品、开展临床研究、找到临床方法、解决临床问题;更加注重自主创新即自主知识产权及其产品、注重应用成效，强调社会效益与经济效益并重，最终目标是实现从“样品”到“产品”的快速转化以及从“患者”样本到应用于“患者”的高效转化。

如果说“8P临床转化医学”提供的是CBDTM模式的践行路径，那么生物样本库则是CBDTM宗旨与模式得以实现的关键源头与核心。

厚积薄发，开创我国生物样本库标准化

“我们现在所推崇的个性化精准医学能否成功的关键源头，就是生物样本。珍贵难得、高质量的临床队列样本贯穿于基础、临床研究，大样本验证、转化研究与临床试验与应用的全过程，至关重要。”郜恒骏介绍。

近年，我国生物样本库建设得到广泛关注与重视，被列为国家战略资源、涉及国家安全的重大基础工程。19年来国家中心已在生物样本学及学科建设、生物样本库标准化建设与共享应用等方面做出了诸多成绩。

在国家中心创立的当年12月28日，根据国家发展改革委员会企业化运作国家工程中心的改革试点精神，上海生物芯片旗下联合舰队上海芯超生物科技有限公司（以下简称芯超生物）应运而生。如今已成长为国家高新技术企业，创立之初即确定：专注重大疾病生物样本库标准化建设、学科建设、转化研究与精准医疗应用，致力于建设高质量的国家标准化生物样本库、临床转化研究与个性化精准医疗产业基地。

可以说，芯超生物是实施国家中心CBDTM发展宗旨与模式的载体，是8P临床转化医学的具体践行单位。

19年来，国家中心、芯超生物建成了40万临床肿瘤生物样本库，国际一流的信息化、大数据管理系统与全自动化、智能化样本存储系统;创立了中国医学科学院上海生物样本资源研究中心，推进生物样本学与学科建设;承担国家科技资源（人类遗传资源）上海创新中心建设任务，构建了近1000万例信息的中国重大疾病生物样本地图;承担上海科创中心重大基础工程项目，总投资1亿元打造了我国第一个集约化“生物银行”——上海张江生物银行，储存能力达1000万份，10余个分行在各省市纷纷建立。

2009年，由国家中心推动创办的中国医药生物技术协会组织生物样本库分会（BBCMBA）由国家卫生部、民政部批复成立，被业内视为“里程碑”事件。

在BBCMBA领导下，相关工作有序开展——制定第一个生物样本库行业标准于2011年公开发布;牵头翻译了国际ISBER生物样本库最佳实践（2012、2018版）并公开发布;牵头创立生物样本学与学科建设体系（15个专业学组）并组织制定团体标准如器官移植、肠道微生物、中医、风湿性疾病、甲状腺癌等;组织主编《中国生物样本库：理论与实践》《临床生物样本库的探索与实践》等专著，及第一部中国生物样本库年鉴，绘制了百家医院生物样本库地图;举办20期培训班，培养了3000余名有上岗证生物样本库专业技术人员;举办11届中国生物样本学大会、6届中国生物样本库院长高峰论坛;2018年与国际ISBER生物样本库协会主席联合签署生物样本库第三方室间质评;2019年成功申办并主办国际ISBER2019生物样本库大会（上海），积极推进国内外交流与合作。

2015年9月11日，在国家中心积极努力下，全国生物样本标准化技术委员会（SAC/TC559）由国家质检局、国家标准化管理委员会批复成立，也被称为“里程碑”事件，国际领先。

SAC/TC559不仅建立了生物样本国家标准技术体系，并于2019年发布了第一个中国生物样本国家标准（GB/T37864 2019）;同时已牵头推进了国家CNAS生物样本认可准则并颁发，并举办了第一、二届全国内审员培训班，开创了中国生物样本库的标准化与认可时代，为我国生命科学基础、临床与转化研究及生物医药产业创新性、高质量发展奠定了坚强基石。

作为国际ISO/TC276/WG2生物样本库与生物资源国际标准专家组成员及共同牵头召集人单位，在生物样本国际标准ISO 20387《Biotechnology Biobanking General requirements for biobanking》的制定中，为我国争取了更多的话语权，提升了我国在该领域的国际影响力。

尤为重要的是国务院总理李克强签署国务院令公布《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》自2019年7月1日起施行。中国生物样本库迈进行政许可下、被认可的国家标准化生物样本库（National Standardized Biobank with Administrative Approral and Accreditation，NSAAA）的崭新时代，走在国际前列。

志在转化，大数据落地方成林

19年来，基于肿瘤组织样本，国家中心和芯超生物开发了具有自主知识产权的组织芯片、细胞芯片及cDNA组织芯片1000余种，形成组织芯片库并制定了相关标准。

从简单病理，到世界一流的数字化病理并实现远程会诊，从简单IHC，到现在九色荧光与microRNA-ISH等，跨越发展形成了数字化病理与分子病理大数据库;细胞培养方面也从简单细胞培养，发展到国际一流原代细胞培养、细胞切割、三D培养、类器官（“活库”）、细胞功能研究、单细胞测序，形成了系统分子医学学科建设整体解决方案。

基于自主研发的组织芯片开展的分子病理研究，发表论著刊登在诸多顶尖杂志如Cancer cell，JCO，Clin Cancer Res，Gastroenterology，Gut等，IF达3000余分。

同时，针对十大肿瘤，每种肿瘤开展了 3000～10000例、共计3000多个分子标志物的大样本验证，成为转化研究“原材料”。

此外，与301医院等共同承担了十三五中国重大疾病与罕见病生命组学大数据专项，建立了10000例重大疾病样本信息、临床资料与组学研究信息的大数据中心。

全国大学、研究院所与医院利用国家中心平台，在诸多国际著名杂志发表论著，IF超过20000分，产生了大量高质量专利与研究成果。

时光不负有心人，星光不问赶路人。19年过去，无数的深耕与积累，正迎来薄发时刻。

基于雄厚的生物样本库、组织芯片库与CBDTM模式，国家中心和芯超生物在成果转化与落地方面也获得了丰厚成果。短短5年时间，已推出获得NMPA批准的病毒检测相关试剂盒4项、抗体快速诊断试剂盒3项，全部获得国家药监局医疗器械证。此外，幽门螺杆菌23S rRNA基因突变检测试剂盒，也已纳入国家特别审批创新通道产品目录。

郜恒骏强调，8P临床转化医学成功实施过程中，基础、临床、技术与产业的有机整合极其重要，资本（如天使、孵化基金等）的介入也尤为重要。

芯超生物牵头承担的国家十二五科技重大专项，就有非常成功的临床研究成果转化案例，如樊嘉院士血浆7个microRNA肝癌早诊试剂盒、王红阳院士用于肝癌预后评估GCP3试剂盒，郜恒骏教授家庭自测筛选异常AFP的爱福陪、结直肠癌早筛试剂盒等。其中，慢性肝病患者家庭自测筛选异常AFP的获证产品爱福陪已在肝癌临床及早筛早诊中得到广泛应用，特别在“全国爱肝日”义诊中服务患者，且列入了国家十三五肝癌早筛示范区工程重大专项。初步结果显示，将肝癌早诊率从10%提高到了33. 3%，从慢性肝病筛选出AFP异常者，助力肝癌早筛早诊。

更值得一提的是，CBDTM模式已在应用过程中实现了拓展。国家中心、芯超生物承担的中国幽门螺杆菌（Hp）分子医学中心项目，已经在全国成立了10余个分中心，一切以Hp患者为中心，打造30万份Hp细菌及耐药菌株样本库，开展了特色Hp专科门诊的学科建设，并致力于新的Hp耐药位点等转化研究，最终实现Hp个性化诊疗，即Hp-CBDTM。如今，相关Hp个性化诊疗流程已经发表在中华消化杂志与中华医学杂志，为指导我国Hp个性化诊疗起着重要的推动作用。

CBDTM与8P临床转化医学的融合与整合，极大地促进了新型临床医学学科建设的健康与可持续发展。在这次突如其来的抗击新冠病毒战争中，一切“以患者为中心”CBDTM应急创新简化为CTM（患者中心C—专利产品转化T—实现精准医疗M）模式与4P（患者P—专利P—产品P—患者P），能量彰显得淋漓尽致。

年初一，收到检测试剂盒告急信息后，郜恒骏立即组织成立应急攻关小组，年初二转化研究部员工全部复工，全身心投入抗疫战争。无论是新冠病毒核酸检测试剂盒，还是IgM/IgG抗体快速检测试剂盒，芯超生物都是在样本为基础的研究与研发之上，利用相关专利技术在短时间内成功开发出的。其中，核酸检测试剂盒灵敏度达97.56%、特异性100%，紧急生产的3万多份无偿赠送全国114家医院及疾控中心，雪中送炭，解了抗疫一线的燃眉之急，后被列入国家药监局应急库。抗体检测试剂盒同样取得了阳性符合率达85%、阴性符合率達98%、总符合率达92%的临床试验结果，获得国家药监局应急审批的三类医疗器械，可便捷高效地应用于医院发热急诊分层分流，实现新冠病毒早筛早诊、早发现、早隔离、早治疗。目前，两个试剂盒获得欧盟CE认证，应用到世界抗疫战争之中，为全球患者作出更大的贡献。

以患者为中心，重在服务，更重在落地与转化，期待国家中心的CBDTM发展模式在郜恒骏的领导下，跟随梦想的脚步，在未来个性化精准医疗中发挥更大的作用，带领“中国智慧”“中国制造”“中国品牌”走向全国、影响全球。