2例钠牛磺胆酸共转运多肽缺陷病患儿临床分析

孙文君 于飞

[摘要] 钠牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）缺陷病是近年来新发现的一种遗传性胆汁酸代谢障碍性疾病，本研究旨在提高对NTCP缺陷病的认识，选取华中科技大学附属湖北省妇幼保健院儿童内分泌遗传代谢科分别以生长发育落后及黄疸就诊的2例患儿，虽临床表现不同，但均发现有顽固性的高胆汁酸血症，并伴有25-羟维生素D下降，行基因分析发现SLC10A1突变，临床确诊为NTCP缺陷病，经积极对症治疗后临床症状缓解，预后较好。该研究提示，对于显著而持续性的高胆汁酸血症的新生儿及儿童患者，需考虑NTCP缺陷病可能。NTCP缺陷病患儿远期可能出现身材矮小等生长发育落后情况，生长激素或可改善NTCP缺陷病患者的终身高。

[关键词] 钠牛磺胆酸共转运多肽缺陷病;高胆汁酸血症;SLC10A1基因突变;患儿

[中图分类号] R596.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）06（b）-0185-04

Clinical analysis of two pediatric patients with sodium taurocholate cotransporting polypeptide deficiency

SUN Wenjun   YU fei▲

Department of Endocrine Genetic Metabolism in Children， Maternal and Child Hospital of Hubei Province， Tongji Medical College Huazhong University of Science and Technology， Hubei Province， Wuhan   430000， China

[Abstract] Sodium taurocholate cotransporting polypeptide （NTCP） deficiency is a newlydiscovered hereditary bile acid metabolic disorder in recent years. The aim of this research is to improve the understanding of NTCP deficiency. Two cases who presented with failure to thriveand jaundice in Department of Endocrine Genetic Metabolism in Children，Maternal and Child Hospital of Hubei Province， Tongji Medical College Huazhong University of Science and Technology were selected. Although the clinical manifestations were different， refractory hyperbile acidemia was found in all patients， and accompanied by a decrease in 25-hydroxy vitamin D. Genetic analysis revealed SLC10A1 mutation， which was clinically diagnosed as NTCP deficiency. After positive symptomatic treatment， the clinical symptoms were relieved and the prognosis was good. This study suggests that NTCP deficiency should be considered in neonates and children with significant and persistent hyperbile acidemia. Pediatric patients with NTCP deficiency may suffer from stunted growth and development in the long term and growth hormone may improve the lifetime height of patients with NTCP deficiency.

[Key words] Sodium taurocholate cotransporting polypeptide deficiency;Hypercholanemia;SLC10A1 gene mutation;Pediatric patients

钠牛磺胆酸转运多肽（sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）缺陷病是由于SLC10A1基因变异引起的一种遗传性胆汁酸代谢病，NTCP主要表达于肝、肾、胰腺等组织，分子量约为55 kD，主要功能是以钠依赖的方式，将血浆中的结合型胆汁酸摄取入肝细胞内参与某些激素的代谢，进而在肝肠循环中发挥作用[1]，同时可转运某些与胆盐结合的药物，是潜在的药物作用靶点[2]。2015年国际首例NTCP缺陷病患者被报道[3]，近几年NTCP缺陷病逐渐被大家认识，目前国内外NTCP缺陷病的文献报道仅20余例，在儿童和成人患者均可发病[4-6]。因其报道罕见，故临床表现的多样性、遗传方式及远期影响仍不清楚，治疗也缺乏确切的循证医学证據。本文就华中科技大学同济医学院附属湖北省妇幼保健院（以下简称“我院”）儿童内分泌遗传代谢科确诊的2例NTCP缺陷病患儿进行报道，为该病的诊治及预后提供参考。

1 病例1

患儿，男，因“生长发育落后，身材矮小”于2015年8月10日就诊于我院儿童内分泌遗传代谢科，就诊时患儿4岁，身高95.2 cm，低于同年龄、同性别儿童-2标准差（SD），2年增长约8 cm，体型匀称，智力发育正常，平素食量欠佳，伴挑食、偏食，无呕吐，无智力落后，未作特殊治疗。既往有双眼玻璃体絮状渗出病史，入院后完善相关检查，骨龄小于实际年龄，合并25羟维生素D[25（OH）D]下降，余甲状腺功能、垂体MRI、血串联质谱及尿有机酸、染色体核型分析均未报异常。进一步行生长激素激发试验考虑患儿存在生长激素缺乏情况，征得家属同意后开始规律予以生长激素治疗14个月，治疗过程中监测患儿肝功能发现转氨酶、总胆红素（TBIL）均正常，但总胆汁酸（TBA）持续高于正常，见表1。

表1   例1患儿应用生长激素过程中监测肝功能变化

注：ALT：丙氨酸氨基转移酶;AST：天门冬氨酸氨基转移酶;ALP：碱性磷酸酶;GGT：γ谷氨酰转肽酶;TBIL：总胆红素;DBIL：直接胆红素;IBIL：间接胆红素;TP：总蛋白;ALB：白蛋白;GLB：球蛋白;TBA：总胆汁酸

患儿系第一胎第一产，出生胎龄39周，剖宫产，出生体重3.15 kg，身长50 cm。无窒息史，父母体健，非近亲结婚，否认家族性遗传病史。进一步采集患儿及患儿父母外周血，经我院医学伦理委员会批准，行相关基因检查，通过高通量测序筛查，滤除无功能的同义突变和内含子突变，得到候选致病突变，对候选致病突变进行突变位点功能预测，一代测序验证，家属验证分析，发现患儿SLC10A1基因存在c.800C>T（p.Ser267Phe）纯合突变，患儿母亲为纯合突变型（图1），父亲为杂合突变型（图2），且该突变为文献报道的致病突变，确诊为NTCP缺陷病。

2 病例2

患儿，女，3个月2 d，因“发现皮肤黄染70余天”于2017年9月8日就诊于我院儿童内分泌遗传代谢科，患儿出生后第4天开始出现皮肤及巩膜黄染，在当地医院予以蓝光等对症治疗后黄疸有好转出院，出院后患儿黄疸易反复，多次查肝功能表现TBIL升高，以IBIL升高为主，TBA进行性升高，同时出现转氨酶升高，见表2。患儿起病以来，精神状态、吃奶量一般，吐奶较频繁，大便黄绿色，小便色不深。体重增长正常。

患儿系第一胎第一产，出生胎龄39周，剖宫产，出生体重3.5 kg;身长50 cm，无窒息史，父母体健，非近亲结婚，否认家族性肝病及其他遗传病史。

体格检查：体重6.0 kg，颜面皮肤稍黄染，巩膜无黄染，头颅五官无畸形，前囟平软，心肺未见异常，腹软，肝肋下2.0 cm，质软，脾肋下未及，肠鸣音正常，脐部干燥。四肢肌力、肌张力正常。外生殖器无异常。

辅助检查：血、尿、大便常规未见异常，血氨基酸和酰基肉碱谱及尿有机酸检测未发现异常;磁共振水成像肝内外胆管未见明显异常;肝炎病毒、梅毒、结核、人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体均阴性。TORCH：CMV-Ig阳性;血氨、甲状腺功能正常;肝胆脾双肾彩超：肝肋下2.3 cm，胆囊大小2.5 cm×0.9 cm，脾不大。右肾髓质可见0.6 cm×0.3 cm无回声，考虑右肾囊肿。查黄疸相关panel基因并未发现与疾病表型相关的明确致病性突变。但患儿TBA持续异常升高无法解释，与家属沟通后，经我院医学伦理委员会批准，行SLC10A1基因测序，发现患儿SLC10A1基因存在c.800C>T（p.Ser267Phe）纯合突变。

3讨论

NTCP属于脂质载体家族成员之一，由349个氨基酸组成，主要以钠依赖的方式转运胆汁酸[7]。NTCP缺陷病是近年来逐渐被认识的一种新的遗传性胆汁酸代谢病，是一种常染色体隐形遗传病[8]，Vaz等[3]于2015年报道首例NTCP缺陷病患者，发现该病主要是由于SLC10A1基因变异，目前文献已报道的突变位点包括c.800C>T（p.Ser267Phe）[9]、p.Arg252His[3]、c.615-618del（p.Ser206Profs*12）[10]，隨着对该病的不断认识，研究发现T（p.Ser267Phe）在SLC10A1基因变异谱中最常见，最高达95.4%[11-13]，尤其在东南亚国家多发[14]，本研究报道的2例患儿均存在该基因位点纯合突变，其中例1患儿母亲为纯合突变型，父亲为杂合突变型。符合文献报道的NTCP缺陷病遗传学特点，均可确诊为NTCP缺陷病。

目前，NTCP缺陷病在儿童中主要以DBIL或IBIL、转氨酶及胆汁酸升高为临床表现，例2患儿以黄疸为首发症状，实验室检查以IBIL升高为主，经光疗及护肝治疗后TBIL、转氨酶逐渐好转，后期仅表现为TBA持续升高，无法纠正的高胆汁酸血症与其他肝功能指标的变化趋势不一致，这些特点符合NTCP缺陷病的特征性表现[15]。例1患儿以身材矮小，生长发育落后为主要表现，仅有轻微血清TBA升高，缺乏特异性的阳性临床表现。这在目前已发现的NTCP缺陷病患者的临床表现中尚未见报道，提醒我们在临床工作中需重视此类情况。

同时，例1患儿出现生长发育落后、身材矮小的原因，一方面考虑与患儿自身生长激素缺乏有关，另一方面，Liu等[12]在8例患NTCP缺陷病的人群中发现均有25（OH）D缺乏的情况，6例成人中有3例被检查出骨质疏松或骨质减少，但并未出现佝偻病、骨软化及关节疼痛等异常。例1患儿血清25（OH）D缺乏，与Liu等[12]的研究结果相符。可能的机制是血液中持续性的高胆汁酸水平会导致肠道内胆汁酸分泌减少或者活性下降，进而降低胆汁酸溶解膳食中的脂类物质和脂溶性维生素的吸收。综上所述，长期的胆汁酸代谢障碍是否影响儿童的生长发育，如终身高等，仍需大样本及进一步研究。

NTCP缺乏症目前尚缺乏确切的治疗手段[16]，文献报道的NTCP缺陷病患者短期临床结局均良好，目前并未发现有肝硬化甚至致死的报道。本研究中，例1患儿经生长激素治疗后身高逐渐追赶同年龄、同性别儿童的平均身高，定期复查血肝功能、肝胆脾彩超未见肝功能衰竭、肝纤维化等不良表现。例2患儿后期随访半年，未做特殊治疗，体格及神经行为发育无明显落后情况，TBA水平逐渐下降。有研究提出，儿童时期NTCP缺陷病患儿的胆汁酸水平甚至有可能随着年龄的增长出现下降的趋势，并逐渐回到正常水平[3]。本研究中，2例患儿在后期随访中均未出现肝功能损害情况，其中可能的原因包括：①肝细胞基底外侧膜上存在多种摄取胆汁酸的替代转运载体，如SLCO1B家族;②肝脏通过钠依赖和非钠依赖两种方式摄取胆汁酸，NTCP是一种钠依赖性转运蛋白，肝细胞基侧膜上的有机阴离子转运蛋白异二聚体OATP1B1和OATP1B3除了能以非钠依赖的方式摄取结合胆红素外，还可转运结合型胆汁酸盐[17];③OSTa/OSTb异源二聚体作为一种双向运输系统，可通过肝脏代偿性摄取胆汁酸盐[18]。Roscam等[19]进一步研究发现，在小鼠中特异性抑制NTCP蛋白的活性，会影响其摄取胆汁酸的功能，但OATP1B1和OATP1B3强大的代偿功能使小鼠体内的胆汁酸水平始终保持正常水平。此外，本研究中例1患儿经生长激素规律治疗后身高增长速率逐步追赶同年龄、同性别儿童，应用生长激素治疗并未加重患儿肝功能损害。因此，对生长落后的NTCP缺陷病患者是否可将生长激素作为一种辅助治疗方式？相关机制仍需大样本的研究。

綜上所述，虽然NTCP缺陷病患者的临床进展相对缓和，但是长期高胆汁酸血症在不同人群中的远期影响仍不清楚，值得庆幸的是，NTCP缺陷病的主要生化表现是以结合型胆汁酸升高为主，与游离型胆汁酸比较，结合型胆汁酸对肝脏的有害性相对减少[20]。

本研究首次报道了NTCP缺陷病患儿以生长发育落后为主要表现，丰富了NTCP缺陷病的临床表型，生长激素治疗或可在一定程度上改善NTCP缺陷病患者的终身高，为该病的诊断及治疗提供更多的参考价值。

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（收稿日期：2020-01-16  本文編辑：刘明玉）