利格列汀联合胰岛素治疗2型糖尿病合并肾病的临床效果

李立 张朝云 卢姗 潘丹 石蕊 苏微微 李陆 赵可新

[摘要] 目的 分析利格列汀聯合胰岛素对2型糖尿病（T2DM）合并肾病患者的疗效和安全性。 方法 选取2017年6月～2018年12月于河北中石油中心医院住院和门诊治疗的T2DM合并早期糖尿病肾病患者96例作为研究对象，采用随机数字表法分为治疗组48例（胰岛素强化+利格列汀），对照组48例（胰岛素强化）。两组患者均在降血糖治疗基础上应用缬沙坦胶囊80 mg口服以降低尿蛋白，治疗16周。比较两组治疗前后各指标变化，指标包括空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血肌酐（CR）、24 h尿微量白蛋白（M-A1b）、胱抑素C（Cys-C）、稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、体重指数（BMI）、胰岛素用量。 结果 与治疗前比较，治疗后两组FPG、2hPG、HbA1c降低（P < 0.05）;治疗组LDL-C、TG降低，差异有统计学意义（P < 0.05），对照组治疗前后LDL-C和TG无明显变化，差异无统计学意义（P > 0.05），且治疗组低于对照组（P < 0.05）;两组BMI差异无统计学意义（P > 0.05）;两组HOMA-IR降低，且治疗组低于对照组（P < 0.05）;两组HOMA-β升高，且治疗组高于对照组（P < 0.05）;对照组胰岛素用量升高，治疗组胰岛素用量降低，且治疗组低于对照组（P < 0.05）;治疗前后两组CR、Cys-C比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗前两组M-A1b降低（P < 0.05），但组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 利格列汀联合胰岛素可有效降低T2DM患者的血糖、减少胰岛素用量调节血脂，在糖尿病肾病患者中应用可协助降低尿蛋白。

[关键词] 利格列汀;2型糖尿病;胰岛素;尿蛋白;安全性。

[中图分类号] R58          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）06（b）-0173-04

Clinical effect of Linagliptin combined with Insulin in the treatment of  type 2 diabetes mellitus with nephropathy

LI Li1   ZHANG Chaoyun2   LU Shan1   PAN Dan1   SHI Rui1   SU Weiwei3   LI Lu4   ZHAO Kexin1

1.Department of Clinical Pharmary， Hebei Petrochina Central Hospital， Hebei Province， Langfang   065000， China; 2.Department of Endocrinology， Hebei Petrochina Central Hospital， Hebei Province， Langfang   065000， China; 3.Department of Neurology， Hebei Petrochina Central Hospital， Hebei Province， Langfang   065000， China; 4.Department of Clinical Pharmary， Tianjin Hospital， Tianjin  300202， China

[Abstract] Objective To analyze the clinical efficacy and safety of Linagliptin combined with Insulin in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） and concurrent nephropathy. Methods From June 2017 to December 2018 in Hebei Petrochina Central Hospital， 96 patients with early diabetic nephropathy inpatient and outpatient were selected as the subjects. They  were divided into treatment group 48 cases （Insulin + Linagliptin）， control group 48 cases （insulin） by random number table method. Patients in both groups were treated with Valsartan Capsules 80 mg orally to reduce urinary protein on the basis of hypoglycemic therapy for 16 weeks. The changes of each index before and after treatment were compared between the two groups， indicators including fasting plasma glucose （FPG）， 2 h postprandial blood glucose （2 HPG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， serum creatinine （CR）， 24 h urine trace albumin urinary inhibition （M-A1b）， cystatin （Cys-C）， the steady-state model of insulin resistance index （HOMA-IR） and islet β cell function index （HOMA-β）， total cholesterol （TC）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， three acyl glycerin （TG）， body mass index （BMI） and insulin dosage. Results Compared with before treatment， FPG， 2hPG and HbA1c indexes of the two groups decreased after treatment （P < 0.05）. The LDL-C and TG indexes in the treatment group were reduced， and the difference was statistically significant （P < 0.05）， while the differences in LDL-C and TG between before and after treatment of the control group was not statistically significant （P > 0.05）， and the difference in the treatment group was lower than that in the control group （P < 0.05）. BMI in the two groups， the difference was not statistically significant （P > 0.05）. HOMA-IR was reduced in the two groups， and the treatment group was lower than the control group （P < 0.05）. HOMA-β increased in the two groups， and the treatment group was higher than the control group （P < 0.05）. The amount of insulin in the control group increased， and the amount of insulin in the treatment group decreased， and the treatment group was lower than that in the control group （P < 0.05）. The increase of CR and Cys-C between the two groups before and after treatment was not statistically significant （P > 0.05）. The M-A1b in the two groups was decreased（P < 0.05）， but the difference between two groups was not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion The combination of Linagliptin and Insulin in the treatment of T2DM patients can effectively reduce the blood glucose， reduce the amount of insulin and regulate the blood lipid，and help reduce the urine protein in patients with diabetic nephropathy.

[Key words] Linagliptin; Type 2 diabetes; Insulin; Urine protein; Security

糖尿病肾病是2型糖尿病患者常见的并发症之一，随着糖尿病肾病的发生和发展，限制了部分口服降血糖药物的使用，影响2型糖尿病患者生存质量[1-3]。因而胰岛素成为糖尿病肾病患者首选的降血糖药物，但胰岛素长期使用会使患者体重增加，并且低血糖发生率也增加[4]。本研究旨在观察2型糖尿病患者在应用胰岛素基础上联合利格列汀对患者疗效和安全性的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取河北中石油中心医院（以下简称“我院”）2017年6月～2018年12月收治的2型糖尿病合并糖尿病肾病患者96例，采用随机数字表法分为两组，各48例，两组性别、文化程度等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表1。诊断标准：采用WHO（1999年）糖尿病诊断标准，空腹血糖≥7.0 mmol/L或糖负荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L，且按照糖尿病分型为2型糖尿病。纳入标准：年龄18～70岁，包括初诊断和复诊2型糖尿病者。排除标准：排除妊娠、哺乳、合并严重内科疾病、严重心脑血管病变及恶性肿瘤者等。所有患者及家属均签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

治疗组口服利格列汀（上海勃林格殷格翰药业有限公司，批号：A65696、A8194、B12748，规格：5 mg）5 mg，1次/d，疗程16周，联合门冬胰岛素注射液[诺和诺德（中国）制药有限公司生产，批号：FP52603-1、GP52756-1、GP52789-1，规格3 mL/支]初始剂量0.5 U/（kg·d），后续根据患者血糖水平调整，甘精胰岛素注射液[赛诺菲（中国）制药有限公司生产，批号：7BJA014、7BJA034、7BJA057，规格：3 mL/支]初始剂量0.2 U/（kg·d），后续根据患者血糖水平调整。对照组口服门冬胰岛素联合甘精胰岛素治疗，剂量调整同治疗组。以上两组患者均应用缬沙坦胶囊（厂家：北京诺华制药有限公司，批号：X2174、X2226、X2330、X2318，规格：80 mg/粒）口服80 mg，1次/d，疗程16周。

1.3观察指标

观察指标包括患者的空腹血糖（FPG）（每日晨起监测）、餐后2 h血糖（2hPG）（每周监测2日），糖化血红蛋白（HbA1c）、血肌酐（CR）、24 h尿微量白蛋白（M-A1b）、胱抑素C（Cys-C）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、体重指数（BMI）、胰岛素用量、稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和胰岛β细胞功能指数（以上指标均在治疗前和治疗16周后监测），FPG、2hPG、血脂、CR、Cys-C均采用全自动生化分析仪测定，HbA1c采用全自动HbA1c分析仪测定，M-A1b、胰岛素采用电化学发光法测定。HOMA-IR、HOMA-β计算公式为HOMA-IR=FPG×FINS/22.5，HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5）。

1.4 统计学方法

应用SPSS 21.0统计软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以百分率表示，比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血糖、血脂和体重指数比较

治疗前两组FPG、2hPG、HbA1c、LDL-C、TG、LDL-C、TG、BMI比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;与治疗前比较，治疗后两组FPG、2hPG、HbA1c降低（P < 0.05）;治疗后治疗组LDL-C、TG指标降低，差异有统计学意义（P < 0.05），对照组治疗前后LDL-C、TG无明显变化，差异无统计学意义（P > 0.05），且治疗组低于对照组（P < 0.05）;两组BMI差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.2 两组治疗前后胰岛功能指标比较

治疗前两组HOMA-IR、HOMA-β、胰岛素用量比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;与治疗前比较，治疗后两组HOMA-IR降低，且治疗组低于对照组（P < 0.05）;治疗后两组HOMA-β升高，且治疗组高于对照组（P < 0.05）;治疗后对照组胰岛素用量升高（P < 0.05），治疗组胰岛素用量降低（P < 0.05），且治疗组低于对照组（P < 0.05）。见表3。

2.3 两组治疗前后肾功能指标比较

治疗前两组CR、Cys-C、M-A1b比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;与治疗前比较，治疗后两组CR、Cys-C均无明显变化，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后两组M-A1b降低（P < 0.05），但组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

3 討论

糖尿病患者糖尿病肾病发病率为40%～50%[5]，胰岛素分泌功能减弱、胰高血糖素分泌增加、胰岛β细胞功能损伤以及胰岛素抵抗是糖代谢异常和2型糖尿病发生的关键环节所在[6-8]。利格列汀是一种DPP-4抑制剂，通过抑制体内胰高血糖素分解而起作用的口服降糖药，在肝肾功能损害的患者和老年人有良好的耐受性，同时不增加患者体重、降低患者低血糖风险、修复胰岛细胞功能和保护血管等作用[9-10]。其可延缓胰高血糖素样肽-1（GLP-1）降解而增强GLP-1内源性活性，并降低血液循环中胰高血糖素水平[11-14]，可提升外周组织对葡萄糖的利用度减轻胰岛素抵抗，改善血流动力学，保护肾功能[15]。该药还可改善糖脂代谢指标，从而减缓2型糖尿病肾病的病程发展[16]。

本研究显示，利格列汀在降血糖保护胰岛功能同时，应用于糖尿病肾病患者可有辅助降低尿蛋白的作用。两组患者在治疗后血糖、血脂均有所下降，提示利格列汀在降血糖同时能改善血脂[17]。HOMA-β是评估人体胰岛β细胞功能的指标[18]，两组患者治疗后治疗组HOMA-β明显上升，提示应用利格列汀患者的胰岛素用量下降且有助于恢复胰岛细胞功能[19-21]。

综上所述，对于2型糖尿病肾病患者，胰岛素联合利格列汀较单独应用胰岛素是较为安全有效的降血糖治疗方法，利格列汀在降血糖同时可改善血脂、改善胰岛细胞功能，由于利格列汀在中国上市时间不长，长期的疗效及安全性还有待进一步探索。由于病例数较少，故验证力度有限，尚需扩大样本量，进一步做随机分组试验验证。

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（收稿日期：2019-11-29  本文编辑：刘永巧）