抗菌药物致神经系统不良反应发生情况回顾性分析

徐丙发 秦侃 孙静 任婷婷 孙皖路 邰辉 文刚

[摘要] 目的 探討抗菌药物致神经系统不良反应发生情况及危险因素。 方法 统计安徽医科大学第三附属医院2003年1月～2019年6月上报的药物不良反应（ADR）报表，其中与抗菌药物有关的神经系统不良反应病例共103例，分析发生神经系统不良反应患者的性别、年龄、服药后ADR出现的时间、用药剂量、药物剂型、给药方式、联合用药等。 结果 103例患者中70岁以上占比最高（33.0%）;引起神经系统不良反应的抗菌药物最常见的是氟喹诺酮类（49.1%）、头孢菌素类（14.2%）、大环内酯类（9.4%）、三唑类（8.5%），单一品种中克林霉素、伏立康唑、莫西沙星发生率最高;神经系统ADR主要发生在给药1 d内（87.7%）;静脉给药、联用其他易致神经系统ADR的药物等是易出现神经系统ADR的危险因素。 结论 抗菌药物致神经系统不良反应应引起足够重视，谨慎选择抗菌药物、采取个体化给药方案、加强用药监护，对减少神经系统不良反应至关重要。

[关键词] 抗菌药物;神经系统不良反应;发生率;危险因素

[中图分类号] R978.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）06（b）-0169-04

Retrospective analysis of adverse reactions of nervous system caused by antibiotics

XU Bingfa1   QIN Kan1   SUN Jing1   REN Tingting2   SUN Wanlu3   TAI Hui4   WEN Gang5

1.Department of Pharmacy， the Third Affiliated Hospital of Anhui Medical University， Anhui Province， Hefei   230061， China; 2.Department of Pharmacy， Lujiang County People′s Hospital， Anhui Province， Lujiang   231500， China; 3.Department of Pharmacy， Funan County People′s Hospital， Anhui Province， Funan   236300， China; 4.Department of Pharmacy， Biyang County People′s Hospital， He′nan Province， Biyang   463700， China; 5.Department of Gastroenterology， the Third Affiliated Hospital of Anhui Medical University， Anhui Province， Hefei   230061， China

[Abstract] Objective To investigate the occurrence and risk factors of nervous system adverse reaction induced by antibiotics. Methods The adverse drug reaction （ADR） reported in the Third Affiliated Hospital of Anhui Medical University from January 2003 to June 2019 were analyzed， including 103 cases of neurological adverse reactions related to antibiotics. The gender， age， time of occurrence of ADR， dosage， dosage form， mode of administration and combination of drugs were analyzed. Results The rate of over 70 years old was the highest in 103 patients （33.0%）. The most common antibiotics causing adverse reactions of nervous system were fluoroquinolones （49.1%）， cephalosporins （14.2%）， macrolides （9.4%）， triazoles （8.5%）， the incidence of Clindamycin， Voriconazole and Moxifloxacin was the highest among the single cultivars. ADR of nervous system mainly occurred within one day after administration （87.7%）. Conclusion The ADR of nervous system caused by antibiotics should be paid enough attention. Careful selection of antibiotics， individualized administration and intensive drug monitoring are essential to reduce the adverse reactions of nervous system.

[Key words] Antibiotics; Adverse reaction of nervous system; Incidence; Risk factors

抗菌药物在临床上使用非常广泛，其所致的药物不良反应（ADR）也越来越受到关注。抗菌药物常见的ADR除了皮肤软组织反应、胃肠道反应、心血管系统反应、呼吸系统反应等外，近年来对神经系统不良反应也越来越受到重视。很多抗菌药物容易透过血脑屏障或神经髓鞘，对神经系统产生影响，临床表现为思维混乱、语无伦次、肌肉震颤、脑病和惊厥，并具有明显的致病性和致残性，严重影响患者的用药安全。因此，正确预防抗菌药物的神经系统不良反应的发生非常重要。笔者对安徽医科大学第三附属医院（以下简称“我院”）因使用抗菌药物导致神经系统不良反应患者的临床资料进行总结分析，以期为临床提供参考数据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析我院2003年1月～2019年6月上报的ADR报表，其中与抗菌药物有关的病例共4003例，神经系统不良反应共103例。

1.2 方法

不良反应因果关系判断依据《临床药理学》[1]第4版将药物与不良反应的因果关系分为4种，即“肯定”“很可能”“可能”和“无关”。本研究将前3种因果关系记为相关不良反应。对患者的性别、年龄、服药后ADR出现的时间、用药剂量、药物剂型、给药方式、联合用药等进行汇总分析。

2 结果

2.1 ADR患者性别和年龄分析

103例患者中男49例、女54例，差异无统计学意义（P > 0.05）。年龄段分布可见>70岁的患者占比最高，占33.0%，>30～50岁患者也是高发人群，占34.9%。见表1。

2.2 引起神经系统不良反应的抗菌药物类别及联用药物情况

引起神经系统不良反应的抗菌药物最常见的是氟喹诺酮类、头孢菌素类、大环内酯类、三唑类，分别占47.6%、14.6%、9.7%、8.7%。引起神经系统ADR的患者中有13.6%的患者还联用了其他类别的易致神经系统ADR的药物（如硝基咪唑类、阿奇霉素、氟康唑、山崀宕碱等）。见表2。

2.3 引起不良反应的给药途径、给药剂量的分布

103例不良反应中，静脉给药患者最多，占 80.2%;就给药剂量而言，大部分患者（85.9%）每天剂量维持在0.5～<1.0每日限定剂量（DDD）。见表3。

2.4 ADR主要表现及出现时间分布

神经系统ADR主要表现在局部麻木和感觉异常（分别占44.7%、13.6%），少数患者出现了较严重的精神障碍和锥体外系反应（分别占21.4%、14.6%）;ADR主要发生在给药1 d内（87.4%），其中有29.1%的患者发生在给药30 min内。见表4。

2.5 神经系统ADR与抗菌药物DDDs的关系

将2011～2018年抗菌藥物所致神经系统ADR发生例数除以同时间段内该抗菌药物累计DDDs，大致评估其ADR发生率，发现神经系统ADR发生率较高的是克林霉素、伏立康唑、莫西沙星等。见表5。

3 讨论

β-内酰胺类药物、氟喹诺酮类、硝基咪唑类、大环内酯类、三唑类抗真菌药等是临床上引发神经系统毒性反应的常见抗菌药物。就单一品种而言，左氧氟沙星、莫西沙星、伏立康唑是引起神经系统不良反应最多的抗菌药物[2]。本研究显示，氟喹诺酮类占抗菌药物神经系统ADR的近一半;采用累计DDDs加权后，神经系统ADR发生率最高的是克林霉素、伏立康唑、莫西沙星。

氟喹诺酮类含有氟原子，具有一定脂溶性，能透过血脑屏障进入脑组织中，与脑内神经递质γ-氨基丁酸（GABA）和受体结合，使中枢神经兴奋增高，出现中枢神经症状。国家食品药品监督管理总局（SFDA）两次发文，提醒关注氟喹诺酮类抗菌药物的神经系统不良反应，并要求药品说明书添加黑框警示[3-4]。同时，文献也报道[5]，与氟喹诺酮类相关的中枢神经系统（CNS）不良事件发生率为12.2%，远高于其他类抗菌药物（3.6%）;其发生率分别为1.14（左氧氟沙星）、0.63（环丙沙星）、0.35（莫西沙星）、0.26（洛美沙星）、0.15（诺氟沙星）例/DDDs×10-4[6]。而本研究结果显示左氧氟沙星和莫西沙星神经系统ADR发生率分别为2.21、4.93例/DDDs×10-4，明显高于文献报道。这可能是因为：①ADR统计范围不一样：文献报道的是CNS方面的，本研究统计的神经系统ADR不仅仅包括CNS，还包括外周神经系统，如局部麻木、感觉异常等;②病例来源不同：文献报道的是意大利三个地区全部医生自发上报的数据，包括社区医院等，而本研究统计的是某三甲医院数据，危重患者更多，ADR发生率也更高。

结果显示，左氧氟沙星神经系统ADR发生率明显高于莫西沙星，但经DDDs加权后，莫西沙星发生率反而高于左氧氟沙星。虽然左氧氟沙星使用量远远高于莫西沙星，ADR发生数更多;但莫西沙星中枢神经系统穿透力更强，更容易通过血脑屏障达到CNS或神经髓鞘，导致ADR上升[7-8]。

β-内酰胺类药物引发神经系统毒性数量位居第二，但因为β-内酰胺类药物使用量非常大，使用人次非常多，经加权后其发生率远低于氟喹诺酮类等。其发生率不仅与患者年龄、性别、合并发病率、肝肾功能及联合用药等有关[9-10]，还与药物结构有关：侧链碱性越强，药物与GABA受体的亲和力越强，发生神经毒性反应的风险越高，如头孢曲松、头孢吡肟等[11-12]。

文献报道[13]，亚胺培南神经毒性强于美罗培南，其对GABA的亲和力远大于其他β-内酰胺类（包括美罗培南），引起神经系统症状相对较多。本研究显示，亚胺培南/西司他丁神经系统ADR发生率为6.90例/DDDs×10-4，和氟喹诺酮类相当，在β-内酰胺类药物中排第一，但因其发生数量较少（仅1例）因此参考意义有限。β-内酰胺类药物中发生率其次为头孢孟多（0.66例/DDDs×10-4），头孢孟多主要经过肾脏代谢，当老年男性肾功能减退、给药剂量过大时，药物浓度增加，通过血脑屏障而引起中枢神经毒性作用[14]。

林可霉素类不能透过正常的脑膜，不能用于中枢神经系统的细菌感染[15]。但其有神经肌肉阻断作用，且与神经系统抑制类（如麻醉药、镇痛药等）或具有神经肌肉阻滞作用的药物（氨基糖苷类、H2受体阻断剂及多黏菌素类[16]）有协同作用。SFDA两次对克林霉素不良反应提出警示[17-18]，曾提及克林霉素具有神经肌肉阻滞作用，与麻醉药、肌松药联合应用时应调整用量。本研究中的6例克林霉素所致神经系统不良反应，其中5例为感觉异常，1例为视力异常。可能是因为其神经肌肉阻滞作用造成。因此，在使用克林霉素时应注意严格按说明书中的用法、用量使用，并尽量避免与具有神经肌肉阻滞作用药物联合使用，必须使用时应延长用药间隔，并密切监护。

三唑類抗真菌药伏立康唑组织穿透能力强，易透过血脑屏障（脑组织浓度为血液浓度的2～3倍），更易产生CNS不良反应。有报道称，当该药的血药浓度>5.5 μg/mL时，20%～33%的患者可能出现神经系统副作用[20]。本研究中6例伏立康唑致神经系统毒性病例只有1例进行了治疗药物监测（TDM），该病例在出现神经症状后第2天早晨取血测得伏立康唑浓度为9.23 μg/mL，高于推荐剂量。这也证明伏立康唑神经毒性与血药浓度密切相关。因此，为降低伏立康唑不良反应，提高侵袭性真菌感染疗效，推荐在伏立康唑使用过程中常规进行TDM。

综上所述，抗菌药物致神经系统毒性最常见于氟喹诺酮类β-内酰胺类药物、硝基咪唑类、大环内酯类、三唑类抗真菌药等，其中莫西沙星、伏立康唑、克林霉素、左氧氟沙星等发生率较高。因此治疗期间，必须慎重选择和使用抗菌药物，采取适当的个体化给药方案，并密切监测血药浓度及可能出现的不良反应[21]。

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（收稿日期：2019-10-23  本文编辑：刘永巧）